Transjugular intrahepatic portosystemic shunts (TIPS) may worsen liver function and decrease survival in some patients. The Child-Pugh classification has several drawbacks when used to determine survival in such patients. The survival of 231 patients at 4 medical centers within the United States who underwent elective TIPS was studied to develop statistical models to (1) predict patient survival and (2) identify those patients whose liver-related mortality post-TIPS would be 3 months or less. Among these elective TIPS patients, 173 had the procedure for prevention of variceal rebleeding and 58 for treatment of refractory ascites. Death related to liver disease occurred in 110 patients, 70 within 3 months. Cox proportional-hazards regression identified serum concentrations of bilirubin and creatinine, international normalized ratio for prothrombin time (INR), and the cause of the underlying liver disease as predictors of survival in patients undergoing elective TIPS, either for prevention of variceal rebleeding or for treatment of refractory ascites. These variables can be used to calculate a risk score (R) for patients undergoing elective TIPS. Patients with R > 1.8 had a median survival of 3 months or less. This model was superior to both the Child-Pugh classification, as well as the Child-Pugh score, in predicting survival. Using logistic regression and the same variables, we also developed a nomogram that indicates which patients survive less than 3 months. Finally, the model was validated among an independent set of 71 patients from the Netherlands. This Mayo TIPS model may predict early death following elective TIPS for either prevention of variceal rebleeding or for treatment of refractory ascites.

Under the current liver-transplantation policy, donor organs are offered to patients with the highest risk of death.

Background & Aims: Serum sodium (Na) concentrations have been suggested as a useful predictor of mortality in patients with end-stage liver disease awaiting liver transplantation. Methods: We evaluated methods to incorporate Na into model for end-stage liver disease (MELD), using a prospective, multicenter database specifically created for validation and refinement of MELD. Adult, primary liver transplant candidates with end-stage liver disease were enrolled. Results: Complete data were available in 753 patients, in whom the median MELD score was 10.8 and sodium was 137 mEq/L. Low Na (<130 mEq/L) was present in 8% of patients, of whom 90% had ascites. During the study period, 67 patients (9%) died, 243 (32%) underwent transplantation, 73 (10%) were withdrawn, and 370 were still waiting. MELD score and Na, at listing, were significant (both, P < .01) predictors of death within 6 months. After adjustment for MELD score and center, there was a linear increase in the risk of death as Na decreased between 135 and 120 mEq/L. A new score to incorporate Na into MELD was developed: “MELD-Na” = MELD + 1.59 (135 − Na) with maximum and minimum Na of 135 and 120 mEq/L, respectively. In this cohort, “MELD-Na” scores of 20, 30, and 40 were associated with 6%, 16%, and 37% of risk of death within 6 months of listing, respectively. If this new score were used to allocate grafts, it would affect 27% of the transplant recipients. Conclusions: We demonstrate an evidence-based method to incorporate Na into MELD, which provides more accurate survival prediction than MELD alone. Background & Aims: Serum sodium (Na) concentrations have been suggested as a useful predictor of mortality in patients with end-stage liver disease awaiting liver transplantation. Methods: We evaluated methods to incorporate Na into model for end-stage liver disease (MELD), using a prospective, multicenter database specifically created for validation and refinement of MELD. Adult, primary liver transplant candidates with end-stage liver disease were enrolled. Results: Complete data were available in 753 patients, in whom the median MELD score was 10.8 and sodium was 137 mEq/L. Low Na (<130 mEq/L) was present in 8% of patients, of whom 90% had ascites. During the study period, 67 patients (9%) died, 243 (32%) underwent transplantation, 73 (10%) were withdrawn, and 370 were still waiting. MELD score and Na, at listing, were significant (both, P < .01) predictors of death within 6 months. After adjustment for MELD score and center, there was a linear increase in the risk of death as Na decreased between 135 and 120 mEq/L. A new score to incorporate Na into MELD was developed: “MELD-Na” = MELD + 1.59 (135 − Na) with maximum and minimum Na of 135 and 120 mEq/L, respectively. In this cohort, “MELD-Na” scores of 20, 30, and 40 were associated with 6%, 16%, and 37% of risk of death within 6 months of listing, respectively. If this new score were used to allocate grafts, it would affect 27% of the transplant recipients. Conclusions: We demonstrate an evidence-based method to incorporate Na into MELD, which provides more accurate survival prediction than MELD alone. Allocation of donor livers in the United States is based on a “sickest first” policy using the model for end-stage liver disease (MELD) score to define medical urgency for transplantation. The MELD, originally developed to predict mortality after transjugular intrahepatic portosystemic shunt,1Malinchoc M. Kamath P.S. Gordon F.D. Peine C.J. Rank J. Borg P.C. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts.Hepatology. 2000; 31: 864-871Crossref PubMed Scopus (2130) Google Scholar is based on 3 common, objective, reproducible laboratory tests, including serum total bilirubin, the international normalized ratio (INR), and serum creatinine. A number of independent studies have shown that the MELD score correlates well with short-term mortality risk in patients with cirrhosis.2Kamath P. Wiesner R. Malinchoc M. Kremers W. Therneau T. Kosberg C. D’Amico G. et al.A model to predict survival in patients with end-stage liver disease.Hepatology. 2001; 33: 464-470Crossref PubMed Scopus (3792) Google Scholar, 3Wiesner R. Edwards E. Freeman R. Harper A. Kim R. Kamath P. Kremer W. et al.Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers.Gastroenterology. 2003; 124: 91-96Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1980) Google Scholar, 4Freeman Jr, R.B. Wiesner R.H. Harper A. McDiarmid S.V. Lake J. Edwards E. Merion R. et al.The new liver allocation system moving toward evidence-based transplantation policy.Liver Transpl. 2002; 8: 851-858Crossref PubMed Scopus (614) Google Scholar Since February 2002, the MELD has been used as the standard by which to determine priorities in allocating cadaveric livers to transplant candidates.4Freeman Jr, R.B. Wiesner R.H. Harper A. McDiarmid S.V. Lake J. Edwards E. Merion R. et al.The new liver allocation system moving toward evidence-based transplantation policy.Liver Transpl. 2002; 8: 851-858Crossref PubMed Scopus (614) Google ScholarSee CME Quiz, page 1902. See CME Quiz, page 1902. In pursuit of an evidenced-based improvement of the MELD and MELD-based liver allocation, recent single center retrospective studies have found that, in addition to the MELD parameters, serum sodium (Na) is an important additional predictor of waiting list mortality.5Heuman D.M. Abou-Assi S.G. Habib A. Williams L.M. Stravitz R.T. Sanyal A.J. Fisher R.A. et al.Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death.Hepatology. 2004; 40: 802-810Crossref PubMed Scopus (439) Google Scholar, 6Biggins S.W. Rodriguez H.J. Bacchetti P. Bass N.M. Roberts J.P. Terrault N.A. Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation.Hepatology. 2005; 41: 32-39Crossref PubMed Scopus (322) Google Scholar, 7Ruf A.E. Kremers W.K. Chavez L.L. Descalzi V.I. Podesta L.G. Villamil F.G. Addition of serum sodium into the MELD score predicts waiting list mortality better than MELD alone.Liver Transpl. 2005; 11: 336-343Crossref PubMed Scopus (348) Google Scholar Hyponatremia has been well described in associations with hepatorenal syndrome,8Porcel A. Diaz F. Rendon P. Macias M. Martin-Herrera L. Giron-Gonzalez J.A. Dilutional hyponatremia in patients with cirrhosis and ascites.Arch Intern Med. 2002; 162: 323-328Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar, 9Arroyo V. Colmenero J. Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis pathophysiological basis of therapy and current management.J Hepatol. 2003; 38: S69-S89Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar, 10Gines A. Escorsell A. Gines P. Salo J. Jimenez W. Inglada L. Navasa M. et al.Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites.Gastroenterology. 1993; 105: 229-236Abstract PubMed Google Scholar, 11Cosby R.L. Yee B. Schrier R.W. New classification with prognostic value in cirrhotic patients.Miner Electrolyte Metab. 1989; 15: 261-266PubMed Google Scholar, 12Borroni G. Maggi A. Sangiovanni A. Cazzaniga M. Salerno F. Clinical relevance of hyponatraemia for the hospital outcome of cirrhotic patients.Dig Liver Dis. 2000; 32: 605-610Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (144) Google Scholar ascites,8Porcel A. Diaz F. Rendon P. Macias M. Martin-Herrera L. Giron-Gonzalez J.A. Dilutional hyponatremia in patients with cirrhosis and ascites.Arch Intern Med. 2002; 162: 323-328Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar, 9Arroyo V. Colmenero J. Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis pathophysiological basis of therapy and current management.J Hepatol. 2003; 38: S69-S89Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar, 11Cosby R.L. Yee B. Schrier R.W. New classification with prognostic value in cirrhotic patients.Miner Electrolyte Metab. 1989; 15: 261-266PubMed Google Scholar, 12Borroni G. Maggi A. Sangiovanni A. Cazzaniga M. Salerno F. Clinical relevance of hyponatraemia for the hospital outcome of cirrhotic patients.Dig Liver Dis. 2000; 32: 605-610Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (144) Google Scholar, 13Fernandez-Esparrach G. Sanchez-Fueyo A. Gines P. Uriz J. Quinto L. Ventura P.J. Cardenas A. et al.A prognostic model for predicting survival in cirrhosis with ascites.J Hepatol. 2001; 34: 46-52Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (220) Google Scholar and liver-related mortality.10Gines A. Escorsell A. Gines P. Salo J. Jimenez W. Inglada L. Navasa M. et al.Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites.Gastroenterology. 1993; 105: 229-236Abstract PubMed Google Scholar, 11Cosby R.L. Yee B. Schrier R.W. New classification with prognostic value in cirrhotic patients.Miner Electrolyte Metab. 1989; 15: 261-266PubMed Google Scholar, 13Fernandez-Esparrach G. Sanchez-Fueyo A. Gines P. Uriz J. Quinto L. Ventura P.J. Cardenas A. et al.A prognostic model for predicting survival in cirrhosis with ascites.J Hepatol. 2001; 34: 46-52Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (220) Google Scholar, 14Shear L. Kleinerman J. Gabuzda G.J. Renal failure in patients with cirrhosis of the liver. I. Clinical and pathologic characteristics.Am J Med. 1965; 39: 184-198Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (134) Google Scholar, 15Llach J. Gines P. Arroyo V. Rimola A. Tito L. Badalamenti S. Jimenez W. et al.Prognostic value of arterial pressure, endogenous vasoactive systems, and renal function in cirrhotic patients admitted to the hospital for the treatment of ascites.Gastroenterology. 1988; 94: 482-487Abstract PubMed Google Scholar, 16Earley L. Sanders C. The effect of changing serum osmolality on the release of antidiuretic hormone in certain patients with decompensated cirrhosis of the liver and low osmolality.J Clin Invest. 1959; 38: 545-550Crossref PubMed Scopus (24) Google Scholar, 17Arroyo V. Rodes J. Gutierrez-Lizarraga M.A. Revert L. Prognostic value of spontaneous hyponatremia in cirrhosis with ascites.Am J Dig Dis. 1976; 21: 249-256Crossref PubMed Scopus (166) Google Scholar Like the components of the MELD score, serum Na is a readily available, reproducible, and objective laboratory test that predicts liver-related mortality and is therefore a reasonable candidate for inclusion in a liver allocation model. In this study, we evaluated methods in which serum Na could be incorporated into the MELD, using a prospective, multicenter database of waiting list patients from 6 transplant programs. We present a new model, “MELD-Na,” for prediction of waiting list mortality and demonstrate the potential impact of switching from the MELD to the “MELD-Na” on allocation of available liver grafts. This study is based on a multicenter database specifically designed for the prospective evaluation and optimization of the MELD score in predicting liver transplant waiting list mortality. Centers represented in the database include Baylor University Medical Center (Dallas, TX), Mayo Clinic (Rochester, MN, and Scottsdale, AZ), University of California Los Angeles (Los Angeles, CA), University of California San Francisco (San Francisco, CA), and Mount Sinai Medical Center (New York, NY). The database started enrolling patients in 2001. In this analysis, however, only adult patients (>18 years of age) who were listed for liver transplantation since implementation of the MELD in February 2002 are included. Patients listed for fulminant hepatic failure, repeat liver transplantation, hepatocellular carcinoma, and noncirrhotic etiologies were excluded. The study was approved by each local institutional review committee. Patient demographics, etiology of liver disease, portal hypertensive complications, and laboratory data at the time of listing were available for analysis. Listing laboratory tests were those nearest the date of listing but not more than 30 days from the date of listing. Patients were followed up until death, liver transplantation, or the last available follow-up. The MELD score was calculated according to Kamath et al,2Kamath P. Wiesner R. Malinchoc M. Kremers W. Therneau T. Kosberg C. D’Amico G. et al.A model to predict survival in patients with end-stage liver disease.Hepatology. 2001; 33: 464-470Crossref PubMed Scopus (3792) Google Scholar independent of hemodialysis status and without upper or lower limits in input variables or an upper limit of MELD score at 40. MELD=11.2 LN(INR)+3.78 LN(Bilirubin)+9.57 LN(Creatinine)+6.43. ANOVA and χ2 tests were used to compare the baseline characteristics of the study cohort between centers with level of significance of P < .05. The Kaplan–Meier method was used to estimate the overall survival rates. The log-rank test was used to compare death rates between groups. The multivariable proportional hazards analysis was the main tool to estimate hazard ratios associated with variables in predicting the waiting list. Prognostic models were generated using mortality within 6 months of listing as the primary end point (ie, follow-up time was limited to 6 months). To examine the relationship between serum Na and death within 6 months, we fit a Cox regression model for survival predicted by Na, applying a P-spline smoother to the Na term, and adjusting for MELD and center.18Therneau T. Grambsch P.M. Modeling survival data. Springer-Verlag, New York2000Crossref Google Scholar Because our aim was to describe waiting list mortality, patients were counted as a death while waiting for transplant if they (1) died while active on the transplant list, (2) were removed from the waiting list for being too sick for transplant, or (3) died within 3 months of removal from the waiting list. Others who were withdrawn or underwent transplantation were censored. Transplant center was included in all models as a stratifying variable. There were 1348 patients in the database who were screened for inclusion in the study cohort. Of these, 415 patients in the database were excluded from the analysis: 40 for fulminant hepatic failure, 99 for previous liver transplantation, 264 for hepatocellular carcinoma, and 12 for noncirrhotic etiologies. There were 933 patients who were listed for liver transplantation since implementation of the MELD on February 27, 2002, and who met the inclusion criteria. Of those, 753 patients had complete laboratory data available for this analysis and composed the study cohort. Patients with laboratory data available did not differ from those without laboratory data in their length of follow-up or death rates (P = .10 and P = .68, respectively). The study cohort was 61% male with a median (range) age of 52 (19–73) years. Racial composition was as follows: 82% were white, 4% Asian, 5% African American, and 9% other races (Table 1). The etiology of cirrhosis was hepatitis C in 46%, alcoholic liver disease in 15%, hepatitis B in 7%, primary sclerosing cholangitis in 5%, primary biliary cirrhosis in 4%, autoimmune hepatitis in 3%, and other etiologies in 20%. At listing, the median (range) MELD score was 10.8 (−3.8–43.8) and serum Na 137 (113–148) mEq/L. The patients in the cohort had the following complications prior to the time of listing for liver transplantation: any ascites in 63%, encephalopathy in 55%, variceal bleeding in 26%, and spontaneous bacterial peritonitis in 6%.Table 1Patient Characteristics by CenterCharacteristicsCenter 1Center 2Center 3Center 4Center 5TotalNumber28415030123166753Age, yaMedian (range) shown.51.2 (18.6–73.0)54.3 (19.0–68.8)53.6 (18.7–65.8)52.7 (28.4–71.5)53.2 (23.1–71.9)52.2 (18.6–73.0)SexbPercentage male shown.59.559.370.064.560.861.0RacecPercentage white/percentage black shown.89.1/9.285.2/2.796.7/069.1/3.374.7/3.682.2/5.3ABOdPercentage blood group A/percentage blood group O shown.41.1/46.137.0/40.433.3/46.735.6/42.236.7/45.238.4/44.4MELDaMedian (range) shown.10.2 (−3.8–43.8)11.9 (−0.4–30.7)10.0 (−0.5–31.8)8.9 (1.5–28.1)12.3 (3.1–33.8)10.8 (−3.8–43.8)Na mEq/LaMedian (range) shown.137 (113–148)139 (117–147)138 (125–144)136 (119–146)138 (120–145)137 (113–148)Follow-up, daysaMedian (range) shown.336 (1–984)217 (1–864)295.5 (3–889)382 (1–931)286 (1–834)302 (1–984)OLT (%)151 (53.2)28 (18.7)13 (43.3)26 (21.1)25 (15.1)243 (32.3)Death (%)19 (6.7)16 (10.7)5 (16.7)12 (9.8)15 (9)67 (8.9)Withdrawal (%)20 (7)30 (20)3 (10)18 (14.6)2 (1.2)73 (9.7)OLT, orthotopic liver transplantation.a Median (range) shown.b Percentage male shown.c Percentage white/percentage black shown.d Percentage blood group A/percentage blood group O shown. Open table in a new tab OLT, orthotopic liver transplantation. The final cohort included 121 patients who had been included in a previous report.6Biggins S.W. Rodriguez H.J. Bacchetti P. Bass N.M. Roberts J.P. Terrault N.A. Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation.Hepatology. 2005; 41: 32-39Crossref PubMed Scopus (322) Google Scholar This represented 16% of the cohort. The analyses that are described in the following sections were performed with those patients included. However, separate analyses were conducted excluding the 121 patients, which did not materially alter the results (data not shown). At the end of follow-up, 67 patients (8.9%) died, 243 (32.3%) underwent transplantation, 73 (9.7%) were withdrawn, and 370 were still on the waiting list. The median (range) duration of follow-up was 302 (1–984) days. For the purpose of this analysis, there were 29 patients who died and 121 patients who underwent transplantation within 6 months of listing. There were differences between the centers in race distribution but not in age or sex (Table 1). The proportion of patients undergoing liver transplantation varied by center, but the proportion withdrawn from the waiting list or who died while waiting were similar. Figure 1 compares survival experience by center. To account for measured and unmeasured differences by center, all models reported in this analysis were adjusted for center. The mean and median serum Na concentrations for the entire cohort were 136.5 and 137 (standard deviation, 4.9) mEq/L, respectively. The mean and median MELD scores were 12.1 and 10.8 (standard deviation 6.6), respectively. There was modest negative correlation between serum Na and MELD score (Pearson r = −0.28, P < .01). A large majority (90%) of patients with hyponatremia (Na <130 mEq/L) had a history of ascites. On the other hand, only 11% of those with ascites also had serum Na <130 mEq/L (Figure 2). Figure 3 illustrates the association between the risk of death within 6 months of listing and serum Na, after adjusting for MELD score and center. Decreasing serum Na was associated with increasing waiting list mortality, independent of the MELD score. The rise in the risk of death was close to being linear between 120 and 135 mEq/L. Outside these lower and upper bounds, the effect of serum Na became smaller. The coefficient for serum Na between 120 and 135 mEq/L was −0.159 (95% confidence interval [CI]: −0.231 to −0.085). This corresponds to a 17% increase (95% CI: 8%–26%) in the risk of death for each unit (mEq/L) decrease in serum sodium, over and above the risk corresponding to the MELD score. In contrast, the presence of ascites was not statistically significantly associated with risk of death after adjusting for the MELD score (hazard ratio, 1.6; 95% CI: 0.66–3.8; P = .29). There were a number of ways to incorporate serum Na data into the MELD. First, serum Na data could be made a categoric variable, eg, normonatremia vs hyponatremia (hyponatremia could also further be graded by severity). Alternatively, serum Na could be considered as a continuous variable. Second, variables that constitute the MELD score may be reexamined and their coefficients reassigned. Alternatively, the MELD score itself could be kept intact, using original coefficients for the MELD parameters. With regard to serum Na, we compared several models in which serum Na was considered in different ways. First, as expected, using serum Na as a continuous variable yielded overall better models than when serum Na was dichotomized into normonatremia and hyponatremia. Second, among models in which serum Na was considered as a continuous variable, the optimal model may be based on a linear relationship between serum Na and risk of death within a range of serum Na concentrations. We considered several upper and lower limits for serum Na beyond which the relationship was no longer linear. The differences among the models were relatively minor, and the selection of the most useful model was based on clinical, as well as statistical significance. We chose to set upper and lower limits in serum Na at 120 and 135 mEq/L, respectively, and assumed a linear relationship between serum Na and risk of death for serum Na values between those limits. With regard to the upper limit, the cutoff value of 135 mEq/L was chosen because it appeared that the effect of serum Na gradually decreased beyond the Na level above 135 mEq/L, and it is our clinical intuition that prognosis of patients with serum Na of 135 and 140 mEq/L or higher does not differ meaningfully. The lower limit of serum Na was selected at 120 mEq/L for 2 reasons: (1) In Figure 3, one can be reasonably confident of the near linear relationship in the midportion of the graph, whereas the fit for very low values of Na was questionable primarily because of the small number of patients in our data with serum Na below 120 mEq/L; and (2), given the relatively large effect of serum Na, some type of a “cap” is necessary, as is the case with creatinine in the current MELD system. Once the serum Na variable was defined, the survival model was refit for the MELD variables. Figure 4 compares coefficients for each of the individual components of the MELD between the refit model and the original MELD score. The refit coefficients gave slightly more weight to serum bilirubin and less weight to creatinine and INR. However, the 95% CIs of the point estimates overlapped with those of the original MELD model, indicating that the coefficients from our new model are consistent with those of the original model. Thus, our final model incorporating serum Na and MELD was created by fitting the effect of serum Na while keeping MELD unchanged (ie, forcing a coefficient of 0.1 for MELD). The new score, “MELD-Na,” is calculated by the following formula: “MELD-NA”=MELD+1.59 (135−Na) where the minimum value for serum Na is 120 mEq/L and the maximum 135 mEq/L. The coefficient for serum Na is 10 times that shown in the previous section in keeping with the MELD score, which was the original transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) score multiplied by 10. The interpretation of this formula is that a 1-unit decrease in serum Na between 135 and 120 mEq/L increases the score by 1.59, ie, 1-unit decrease in serum Na is equivalent to approximately 1.6-point rise in MELD score. Thus, in patients with severe hyponatremia, the “MELD-Na” score may be larger than the MELD score by more than 20 points. However, because hyponatremia affects only a minority of patients, the concordance statistic (area under the receiver-operator curve) was not significantly higher with “MELD-Na” than with MELD (0.88 vs 0.86, respectively, P = .69). Figure 5 illustrates the relationship between “MELD-Na” and 6-month mortality, based on the Cox model. In our patient population of adult, primary liver transplant recipients with end-stage liver disease, a “MELD-Na” score of 20 was associated with a 6% (95% CI: 3%–9%) risk of death within 6 months of registration. A “MELD-Na” score of 30 was associated with a 16% (95% CI: 9%–22%) risk and a “MELD-Na” score of 40 with a 37% (95% CI: 22%–49%) risk. There have been suggestions that the impact of hyponatremia on survival is smaller in patients who have high MELD scores. Table 2 compares hazard ratios obtained from fitting a proportional hazards model using 6 categories of patients by their serum Na (<130 or ≥130 mEq/L) and MELD (<14, 14-20, >20) scores. As expected, compared with the lowest risk group (Na ≥130 mEq/L and MELD score <14), other groups have a substantially higher risk of death. In a given MELD category, low serum Na was associated with higher risk of death. However, confidence intervals of hazard ratios for the 3 low serum Na groups were wide and overlapping with each other because of the limited number of patients. Thus, a firm conclusion may not be drawn from these data as to whether the effect of serum Na is smaller in patients with high MELD scores and, if so, at what MELD score and serum Na level that occurs.Table 2Effect of Low Serum Sodium at Different MELD Score LevelsMELD <14MELD ≥14 to <21MELD ≥21Na ≥1301 (reference) N = 4983.6 (1.2–10.4) N = 14613.9 (4.4–43.5) N = 48Na <1307.1 (1.5–34.9) N = 2223.8 (6.8–83.1) N = 1418.9 (4.7–75.0) N = 25NOTE. Compared with patients with normal serum sodium (>130) and low MELD score (<14), those with higher MELD score or low serum sodium had higher risk of death. Hazard ratios, 95% confidence intervals, and number of subjects in strata shown in each cell. Open table in a new tab NOTE. Compared with patients with normal serum sodium (>130) and low MELD score (<14), those with higher MELD score or low serum sodium had higher risk of death. Hazard ratios, 95% confidence intervals, and number of subjects in strata shown in each cell. Figure 6 shows the relation between the “MELD-Na” and the MELD. In the majority of patients, serum Na was 135 mEq/L or higher, and, hence, their “MELD-Na” score was identical to their MELD score. However, there were 199 patients in whom the “MELD-Na” score was higher than the MELD score, including 51 in whom the difference was greater than 10 points. Considering the 121 transplantation patients who were available during our study period, bisecting lines are depicted such that 121 patients with the highest MELD and “MELD-Na” scores lie to the right of the horizontal line and above the vertical line, respectively. Thirty-three patients (27% of transplantation patients) in the upper left quadrant would be favored by the “MELD-Na” and the 33 patients in the lower right quadrant would be favored by the MELD, whereas those in either the upper right or lower left would be unaffected. In 1956, the late Dame Sheila Sherlock observed, “In patients with liver disease, serum-Na levels below 130 mEq/L must be regarded as serious and, if below 125 mEq/L, ominous.”19Hecker R. Sherlock S. Electrolyte and circulatory changes in terminal liver failure.Lancet. 1956; 271: 1121-1125Abstract PubMed Scopus (139) Google Scholar Her insight has been substantiated by a number of subsequent investigations that documented the importance of serum Na as a prognostic indicator in patients with cirrhosis. Because serum Na is a readily available, reliable, reproducible, and objective parameter, it represents a reasonable candidate for inclusion in a liver allocation model. In this work, we provide an evidence-based proposal for incorporating serum Na into the MELD, the current prioritization model for allocation of deceased donor liver grafts in the United States. The main strength of this analysis is that the data were collected prospectively with a specific purpose of refining and validating the MELD from centers located in geographically diverse regions of the United States. In addition, only patients who were registered on the waiting list under the current allocation system based on the MELD were included in the analysis, which makes the data most applicable in waiting list patients today. The main points of this paper are (1) that findings of prior single center retrospective studies reporting an association between hyponatremia and waiting list mortality was confirmed; (2) that the development of a new model, “MELD-Na,” incorporating serum Na into the MELD was illustrated; and (3) that the potential impact of implementation of the “MELD-Na” for liver graft allocation was evaluated. First, serum Na was strongly associated with risk of waiting list mortality, independent of the MELD score. After controlling for the MELD, for serum Na between 120 and 135 mEq/L, there was an inverse linear relationship between serum Na and mortality risk. It is thought that serum Na may reflect the risk of mortality in patients with persistent ascites in whom the MELD may underestimate their risk of death. A prior study by Heuman et al found that in patients with MELD score <21 and persistent ascites, hyponatremia was associated with an increased waiting list mortality.5Heuman D.M. Abou-Assi S.G. Habib A. Williams L.M. Stravitz R.T. Sanyal A.J. Fisher R.A. et al.Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death.Hepatology. 2004; 40: 802-810Crossref PubMed Scopus (439) Google Scholar In a recent study from Argentina, ascites was present in all patients with hyponatremia, defined as Na <130 mEq/L. In the current analysis, only 11% patients with ascites also had hyponatremia, and thus, ascites was not sufficient to explain the excess mortality risk associated with hyponatremia. Based on these data, one may construe that in the cascade of events leading to refractory ascites and hepatorenal syndrome in persons with portal hypertension, hyponatremia may represent an earlier or more sensitive pathophysiologic marker than increasing serum creatinine.7Ruf A.E. Kremers W.K. Chavez L.L. Descalzi V.I. Podesta L.G. Villamil F.G. Addition of serum sodium into the MELD score predicts waiting list mortality better than MELD alone.Liver Transpl. 2005; 11: 336-343Crossref PubMed Scopus (348) Google Scholar Second, the new model, “MELD-Na,” incorporates serum Na into the MELD using serum Na as a line

Alcoholic liver disease (ALD) comprises a clinical-histologic spectrum including fatty liver, alcoholic hepatitis (AH), and cirrhosis with its complications. Most patients are diagnosed at advanced stages and data on the prevalence and profile of patients with early disease are limited. Diagnosis of ALD requires documentation of chronic heavy alcohol use and exclusion of other causes of liver disease. Prolonged abstinence is the most effective strategy to prevent disease progression. AH presents with rapid onset or worsening of jaundice, and in severe cases may transition to acute on chronic liver failure when the risk for mortality, depending on the number of extra-hepatic organ failures, may be as high as 20–50% at 1 month. Corticosteroids provide short-term survival benefit in about half of treated patients with severe AH and long-term mortality is related to severity of underlying liver disease and is dependent on abstinence from alcohol. General measures in patients hospitalized with ALD include inpatient management of liver disease complications, management of alcohol withdrawal syndrome, surveillance for infections and early effective antibiotic therapy, nutritional supplementation, and treatment of the underlying alcohol-use disorder. Liver transplantation, a definitive treatment option in patients with advanced alcoholic cirrhosis, may also be considered in selected patients with AH cases, who do not respond to medical therapy. There is a clinical unmet need to develop more effective and safer therapies for patients with ALD.

Background & Aims: The transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) has been shown to be more effective than repeated paracentesis plus albumin in the control of refractory ascites. However, its effect on survival and healthcare costs is still uncertain. Methods: Seventy patients with cirrhosis and refractory ascites were randomly assigned to TIPS (35 patients) or repeated paracentesis plus intravenous albumin (35 patients). The primary endpoint was survival without liver transplantation. Secondary endpoints were complications of cirrhosis and costs. Results: Twenty patients treated with TIPS and 18 treated with paracentesis died during the study period, whereas 7 patients in each group underwent liver transplantation (mean follow-up 282 ± 43 vs. 325 ± 61 days, respectively). The probability of survival without liver transplantation was 41% at 1 year and 26% at 2 years in the TIPS group, as compared with 35% and 30% in the paracentesis group (P = 0.51). In a multivariate analysis, only baseline blood urea nitrogen levels and Child-Pugh score were independently associated with survival. Recurrence of ascites and development of hepatorenal syndrome were lower in the TIPS group compared with the paracentesis group, whereas the frequency of severe hepatic encephalopathy was greater in the TIPS group. The calculated costs were higher in the TIPS group than in the paracentesis group. Conclusions: In patients with refractory ascites, TIPS lowers the rate of ascites recurrence and the risk of developing hepatorenal syndrome. However, TIPS does not improve survival and is associated with an increased frequency of severe encephalopathy and higher costs compared with repeated paracentesis plus albumin.GASTROENTEROLOGY 2002;123:1839-1847

Background & Aims: Current methods of predicting risk of postoperative mortality in patients with cirrhosis are suboptimal. The utility of the Model for End-stage Liver Disease (MELD) in predicting mortality after surgery other than liver transplantation is unknown. The aim of this study was to determine the risk factors for postoperative mortality in patients with cirrhosis. Methods: Patients with cirrhosis (N = 772) who underwent major digestive (n = 586), orthopedic (n = 107), or cardiovascular (n = 79) surgery were studied. Control groups of patients with cirrhosis included 303 undergoing minor surgical procedures and 562 ambulatory patients. Univariate and multivariable proportional hazards analyses were used to determine the relationship between risk factors and mortality. Results: Patients undergoing major surgery were at increased risk for mortality up to 90 days postoperatively. By multivariable analysis, only MELD score, American Society of Anesthesiologists class, and age predicted mortality at 30 and 90 days, 1 year, and long-term, independently of type or year of surgery. Emergency surgery was the only independent predictor of duration of hospitalization postoperatively. Thirty-day mortality ranged from 5.7% (MELD score, <8) to more than 50% (MELD score, >20). The relationship between MELD score and mortality persisted throughout the 20-year postoperative period. Conclusions: MELD score, age, and American Society of Anesthesiologists class can quantify the risk of mortality postoperatively in patients with cirrhosis, independently of the procedure performed. These factors can be used in determining operative mortality risk and whether elective surgical procedures can be delayed until after liver transplantation.

Assessing severity of disease in patients with alcoholic hepatitis (AH) is useful for predicting mortality, guiding treatment decisions, and stratifying patients for therapeutic trials. The traditional disease-specific prognostic model used for this purpose is the Maddrey discriminant function (DF). The model for end-stage liver disease (MELD) is a more recently developed scoring system that has been validated as an independent predictor of patient survival in candidates for liver transplantation. The aim of the present study was to examine the ability of MELD to predict mortality in patients with AH. A retrospective cohort study of 73 patients diagnosed with AH between 1995 and 2001 was performed at the Mayo Clinic in Rochester, Minnesota. MELD was the only independent predictor of mortality in patients with AH. MELD was comparable to DF in predicting 30-day mortality (c-statistic and 95% CI: 0.83 [0.71-0.96] and 0.74 [0.62-0.87] for MELD and DF, respectively, not significant) and 90-day mortality (c-statistic and 95% CI: 0.86 [0.77-0.96] and 0.83 [0.74-0.92] for MELD and DF, respectively, not significant). A MELD score of 21 had a sensitivity of 75% and a specificity of 75% in predicting 90-day mortality in AH. In conclusion, MELD is useful for predicting 30-day and 90-day mortality in patients with AH and maintains some practical and statistical advantages over DF in predicting mortality rate in these patients. MELD is a useful clinical tool for gauging mortality and guiding treatment decisions in patients with AH, particularly those complicated by ascites and/or encephalopathy.

HepatologyVolume 60, Issue 1 p. 250-256 Liver Failure/Cirrhosis/Portal HypertensionFree Access Survival in infection-related acute-on-chronic liver failure is defined by extrahepatic organ failures Jasmohan S. Bajaj, Corresponding Author Jasmohan S. Bajaj Department of Medicine, Virginia Commonwealth University and McGuire VA Medical Center, Richmond, VAAddress reprint requests to: Jasmohan S. Bajaj, M.D., Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Virginia Commonwealth University and McGuire VA Medical Center, 1201 Broad Rock Boulevard, Richmond, VA 23249. E-mail: [email protected]; fax: 804-675-5816.Search for more papers by this authorJacqueline G. O'Leary, Jacqueline G. O'Leary Department of Hepatology, Baylor University Medical Center, Dallas, TXSearch for more papers by this authorK. Rajender Reddy, K. Rajender Reddy Department of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PASearch for more papers by this authorFlorence Wong, Florence Wong Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, ON, CanadaSearch for more papers by this authorScott W. Biggins, Scott W. Biggins Department of Medicine, University of Colorado, Denver, COSearch for more papers by this authorHeather Patton, Heather Patton Department of Medicine, University of California, San Diego, San Diego, CASearch for more papers by this authorMichael B. Fallon, Michael B. Fallon Department of Medicine, University of Texas Health Science Center, Houston, TXSearch for more papers by this authorGuadalupe Garcia-Tsao, Guadalupe Garcia-Tsao Department of Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CTSearch for more papers by this authorBenedict Maliakkal, Benedict Maliakkal Department of Medicine, University of Rochester Medical Center, Rochester, NYSearch for more papers by this authorRaza Malik, Raza Malik Department of Medicine, Beth Isreal Deaconess, Boston, MASearch for more papers by this authorRam M. Subramanian, Ram M. Subramanian Department of Medicine, Emory University, Atlanta, GASearch for more papers by this authorLeroy R. Thacker, Leroy R. Thacker Department of Biostatistics, Virginia Commonwealth University, Richmond, VASearch for more papers by this authorPatrick S. Kamath, Patrick S. Kamath Department of Medicine, Mayo Clinic, College of Medicine, Rochester, MNSearch for more papers by this author on behalf of the North American Consortium for the Study of End-stage Liver Disease (NACSELD), the North American Consortium for the Study of End-stage Liver Disease (NACSELD) Department of Medicine, Mayo Clinic, College of Medicine, Rochester, MNSearch for more papers by this author Jasmohan S. Bajaj, Corresponding Author Jasmohan S. Bajaj Department of Medicine, Virginia Commonwealth University and McGuire VA Medical Center, Richmond, VAAddress reprint requests to: Jasmohan S. Bajaj, M.D., Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Virginia Commonwealth University and McGuire VA Medical Center, 1201 Broad Rock Boulevard, Richmond, VA 23249. E-mail: [email protected]; fax: 804-675-5816.Search for more papers by this authorJacqueline G. O'Leary, Jacqueline G. O'Leary Department of Hepatology, Baylor University Medical Center, Dallas, TXSearch for more papers by this authorK. Rajender Reddy, K. Rajender Reddy Department of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PASearch for more papers by this authorFlorence Wong, Florence Wong Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, ON, CanadaSearch for more papers by this authorScott W. Biggins, Scott W. Biggins Department of Medicine, University of Colorado, Denver, COSearch for more papers by this authorHeather Patton, Heather Patton Department of Medicine, University of California, San Diego, San Diego, CASearch for more papers by this authorMichael B. Fallon, Michael B. Fallon Department of Medicine, University of Texas Health Science Center, Houston, TXSearch for more papers by this authorGuadalupe Garcia-Tsao, Guadalupe Garcia-Tsao Department of Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CTSearch for more papers by this authorBenedict Maliakkal, Benedict Maliakkal Department of Medicine, University of Rochester Medical Center, Rochester, NYSearch for more papers by this authorRaza Malik, Raza Malik Department of Medicine, Beth Isreal Deaconess, Boston, MASearch for more papers by this authorRam M. Subramanian, Ram M. Subramanian Department of Medicine, Emory University, Atlanta, GASearch for more papers by this authorLeroy R. Thacker, Leroy R. Thacker Department of Biostatistics, Virginia Commonwealth University, Richmond, VASearch for more papers by this authorPatrick S. Kamath, Patrick S. Kamath Department of Medicine, Mayo Clinic, College of Medicine, Rochester, MNSearch for more papers by this author on behalf of the North American Consortium for the Study of End-stage Liver Disease (NACSELD), the North American Consortium for the Study of End-stage Liver Disease (NACSELD) Department of Medicine, Mayo Clinic, College of Medicine, Rochester, MNSearch for more papers by this author First published: 20 February 2014 https://doi.org/10.1002/hep.27077Citations: 363 Partly supported by NIH grant NIDDK RO1DK087913 and UL1RR031990 from the National Center for Research Resources. Potential conflict of interest: Nothing to report. AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Abstract Infections worsen survival in cirrhosis; however, simple predictors of survival in infection-related acute-on-chronic liver failure (I-ACLF) derived from multicenter studies are required in order to improve prognostication and resource allocation. Using the North American Consortium for Study of End-stage Liver Disease (NACSELD) database, data from 18 centers were collected for survival analysis of prospectively enrolled cirrhosis patients hospitalized with an infection. We defined organ failures as 1) shock, 2) grade III/IV hepatic encephalopathy (HE), 3) need for dialysis and mechanical ventilation. Determinants of survival with these organ failures were analyzed. In all, 507 patients were included (55 years, 52% hepatitis C virus [HCV], 15.8% nosocomial infection, 96% Child score ≥7) and 30-day evaluations were available in 453 patients. Urinary tract infection (UTI) (28.5%), and spontaneous bacterial peritonitis (SBP) (22.5%) were the most prevalent infections. During hospitalization, 55.7% developed HE, 17.6% shock, 15.1% required renal replacement, and 15.8% needed ventilation; 23% died within 30 days and 21.6% developed second infections. Admitted patients developed none (38.4%), one (37.3%), two (10.4%), three (10%), or four (4%) organ failures. The 30-day survival worsened with a higher number of extrahepatic organ failures, none (92%), one (72.6%), two (51.3%), three (36%), and all four (23%). I-ACLF was defined as ≥2 organ failures given the significant change in survival probability associated at this cutoff. Baseline independent predictors for development of ACLF were nosocomial infections, Model for Endstage Liver Disease (MELD) score, low mean arterial pressure (MAP), and non-SBP infections. Independent predictors of poor 30-day survival were I-ACLF, second infections, and admission values of high MELD, low MAP, high white blood count, and low albumin. Conclusion: Using multicenter study data in hospitalized decompensated infected cirrhosis patients, I-ACLF defined by the presence of two or more organ failures using simple definitions is predictive of poor survival. (Hepatology 2014;60:250–256) Abbreviations APACHE acute physiology and chronic health evaluation CLIF-SOFA chronic liver failure-sequential organ failure HE hepatic encephalopathy I-ACLF infection-related acute-on-chronic liver failure MAP mean arterial pressure MELD Model for Endstage Liver Disease NACSELD North American Consortium for Study of End-stage Liver Disease PPI proton pump inhibitor REDCap Research Electronic Data Capture SBP spontaneous bacterial peritonitis UTI urinary tract infection WBC white blood cell Patients with cirrhosis are prone to infections as a result of bacterial translocation and impaired immunity.1 This infection risk is increased further in those who require multiple hospitalizations, antibiotics, and instrumentation.2 Infections are a leading cause of death in this population and despite advancements in critical care and prophylactic antibiotic use to prevent recurrent spontaneous bacterial peritonitis (SBP) and infection during/after variceal hemorrhage, infected patients have a high risk of 30-day mortality.3 The increased mortality is often related to the development of nosocomial or recurrent infections, renal failure, and the exacerbation of liver dysfunction.4 In a recent large European study of cirrhosis inpatients with and without infections, acute-on-chronic liver failure (ACLF), defined as two or more organ failures, especially if one organ involved was the kidney, predicted short-term mortality.5 However, the definitions of organ failures used were complex and also not specifically focused on infections, which comprised a large percentage of that study population. Therefore, a simple definition of ACLF to predict survival using widely available criteria, especially in patients with infections, is still needed to facilitate bedside decision making. The aims of this study were to use the infected hospitalized cirrhosis population in the North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease (NACSELD) database to 1) identify a group of patients with high mortality at 30 days and 2) to develop a simple bedside scoring index composed of user-friendly definitions of extrahepatic organ failure to determine survival probability in admitted infected cirrhosis patients. Materials and Methods The NACSELD database comprises prospectively collected data following informed consent from patients with cirrhosis hospitalized in 18 hepatology referral centers across the USA and Canada. Patients with an infection or who subsequently develop nosocomial infections are included. The study was approved by the respective Institutional Review Boards of the participating centers and uses a REDCap (Research Electronic Data Capture) tool that is located at Virginia Commonwealth University. REDCap is a secure, web-based application designed to support data capture for research studies, providing: 1) an intuitive interface for validated data entry; 2) audit trails for tracking data manipulation and export procedures; 3) automated export procedures for seamless data downloads to common statistical packages; and 4) procedures for importing data from external sources. Cirrhosis is diagnosed with a combination of biochemical, radiological, and endoscopic findings if liver biopsy confirmation is not available. Patients who had infections but did not require hospital admission were excluded, as were patients who did not have an infection during their admission. Other exclusion criteria include immunocompromised patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection, prior organ transplant, and disseminated malignancies. Once informed consent is obtained, data collection begins with patient demographics, vital signs, baseline full blood count, biochemistry, and assessment of liver and renal function. Details of the infection include antibiotic treatment as well as documentation of a second infection when applicable. Data regarding intensive care unit admissions, organ failures, liver transplantation, and length of hospital stay are also collected. Patients who are discharged alive are contacted at 30 days postenrolment to determine survival. We define infections according to standard criteria4: 1) spontaneous bacteremia: positive blood cultures without a source of infection; 2) SBP: ascitic fluid polymorphonuclear cells >250/μL; 3) lower respiratory tract infections: new pulmonary infiltrate in the presence of: i) at least one respiratory symptom (cough, sputum production, dyspnea, pleuritic pain) with ii) at least one finding on auscultation (rales or crepitation) or one sign of infection (core body temperature >38°C or less than 36°C, shivering, or leukocyte count >10,000/mm3 or <4,000/mm3) in the absence of antibiotics; 4) Clostridium difficile Infection: diarrhea with a positive C. difficile assay; 5) bacterial entero-colitis: diarrhea or dysentery with a positive stool culture for Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, or pathogenic E. coli; 6) soft-tissue/skin Infection: fever with cellulitis; 7) urinary tract infection (UTI): urine white blood cell >15/high-power field with either positive urine gram stain or culture; 8) intra-abdominal infections: diverticulitis, appendicitis, cholangitis, etc.; 9) other infections not covered above; and 10) fungal infections as a separate category. Nosocomial infections were those diagnosed after 48 hours of admission while second infections were those that were diagnosed after a separate first infection had been documented. We used standard organ failure definitions as 1) hepatic encephalopathy >grade III or IV by West Haven Criteria; 2) shock: (mean arterial pressure [MAP] <60 mm Hg or a reduction of 40 mmHg in systolic blood pressure from baseline) despite adequate fluid resuscitation and cardiac output; 3) need for mechanical ventilation; and 4) need for dialysis or other forms of renal replacement therapy. These simple definitions are used to ensure generalizability. Statistical Analysis Categorical data are presented as a percentage in addition to the actual numbers used to calculate the percentages. Continuous data are presented as means ± standard deviations while discrete data are presented as medians with the accompanying interquartile ranges. Group comparisons for categorical variables were done using the χ2 test with the corresponding degrees of freedom while group comparisons for continuous variables were done with either a two-sample t test or a one-way analysis of variance (ANOVA) if more than three groups are compared. Group comparisons of discrete data were done using nonparametric Wilcoxon Rank-Sum tests (Mann-Whitney U test) for two groups or Kruskal-Wallis tests for >2 groups. For all analyses, P < 0.05 was considered statistically significant. To define the criteria for infection-related ACLF (I-ACLF), the determinants of 30-day mortality were calculated using logistic regression. A multivariate logistic regression model, with backward elimination, was used to arrive at a parsimonious model to determine baseline predictors of the development of ACLF. The variables analyzed were Model for Endstage Liver Disease (MELD) score and its components: age; gender; SBP versus other infections; gram-positive organism versus other organisms for the first infection; nosocomial first infection; alcoholic versus nonalcoholic cirrhosis etiology; and admission white blood cell (WBC) count, serum sodium, serum albumin, MAP, and heart rate. The resulting model was then pared down by eliminating, one by one, covariates that were not significant at the 0.05 level, and the final model where all covariates were significant at the 0.05 level was identified. Similarly, a multivariate logistic regression model, with backward elimination, was used to arrive at a parsimonious model to determine predictors of death. The variables analyzed were the same as those used for the prediction of I-ACLF with the addition of the presence or absence of I-ACLF, and the development of second infections. Other models were created to predict survival based on individual organ failures and combinations of two or three organ failure types to determine their probability of impairing survival compared to patients without any organ failures. Results At the time of this analysis, 507 patients with cirrhosis were enrolled from 18 sites. Whereas most included patients who were admitted with an infection, 15.8% of patients developed their first infection while hospitalized. The details of the patient demographics, severity of cirrhosis, and medications used are enumerated in Table 1. Table 1. Baseline and Admission Variables for the Patient Population Variable N = 507 Age (years) 55 ± 10 years Gender (male/female) 298 (58.8%)/209(41.2%) Race (Caucasian/African-American/Other) 414/65/13 Ethnicity (Hispanic/Non-Hispanic) 49/458 Etiology of cirrhosis (HCV/HCV+Alcohol/ Alcohol/NASH/Other) 124/138/74/78/93 Diabetes (%) 34% History of complications Variceal bleeding (%) 30% Hepatic encephalopathy (%) 62% Ascites (%) 77% Hyponatremia (Na <130) mmol/L (%) 59% Hepatic Hydrothorax (%) 13% Large volume paracentesis (one or more in the previous 6 months) (%) 45% On liver transplant list (%) 34% TIPS in place (%) 11% Outpatient Medications at the Time of Admission Rifaximin 37.4% Lactulose 60.5% Proton pump inhibitors 59% On SBP prophylaxis (all ciprofloxacin) 21% On beta-blockers 41% Within the previous 6 months Received beta-lactams 35% Median hospitalizations (interquartile range) 1 (1-3) Median hospitalizations for infections (interquartile range) 1 (0-1) Admission Vital Signs Heart rate (beats/minute) 87.3 ± 16.8 Systolic blood pressure (mmHg) 116.4 ± 22.3 Diastolic blood pressure (mmHg) 64.9 ± 14.0 Mean arterial blood pressure (mmHg) 82.3 ± 18.2 Temperature (degrees Fahrenheit) 98.2 ± 3.1 Admission Laboratory Values WBC count (/mm3) 8,334 ± 6,897 Platelet count (X100/mm3) 127.4 ± 59.5 Serum creatinine (mg/dl) 1.6 ± 1.1 Albumin (g/dl) 2.7 ± 1.4 Sodium (meq/L) 131.8 ± 9.3 Child Pugh score, mean ± SD [median (IQR range)] 10.3 ± 2.2 [10.0 (9.0, 12.0)] Child Pugh score (proportion > 7) 96% MELD score, mean ± SD [median (IQR range)] 19.9 ± 8.3 [19.0 (14.0, 26.0)] Types of Infections In the 507 patients included, the most prevalent infections were as follows: UTI (28.5%), SBP (22.5%), spontaneous bacteremia (13.2%), skin/soft-tissue (12.2%), respiratory (9.9%), others (9.6%), and C. difficile (4.1%). Gram-positive infections were the leading isolate (32.9%), followed by gram-negative (26.8%), no organism (22.7%), and fungi (17.6%). Outcomes The 30-day outcomes were not available in 54 patients owing to their being lost to follow-up; the remaining 453 patients had complete 30-day postdischarge follow-up. During admission, 40% of patients required a large volume paracentesis, 40% had a central line inserted, 32% of patients required intensive care, 16% experienced an upper gastrointestinal (GI) bleed, and 6% required parenteral nutrition. Second infections were seen in 21.6% of patients; of the patients with second infections, 32% were UTIs, 25% had respiratory infections, 12.5% had SBP, 12.5% had spontaneous bacteremia, 10% had C. difficile, and 8% had other infections. During hospitalization and 30-day follow-up, 23% of patients died while 4% got transplants. During the hospitalization, 55.7% developed grade III/IV HE, 17.6% developed shock, 15.1% required renal replacement therapy, and 15.8% required mechanical ventilation. Many hospitalized cirrhosis patients with a bacterial infection did not experience even a single organ failure (38.4%). However, 37.3% experienced a single organ failure, 10.4% had two organ failures, 10% had three organ failures, and 4% had all four organ failures. The risk of death within 30 days of hospital discharge was highest in patients with two or more organ failures (Table 2). Table 2. Crude Survival Rates With Individual Organ Failures Organ Failure % Survival for 30 Days With This Organ Failure % Survival for 30 Days Without This Organ Failure P Value Compared to Those Without That Specific Failure HEa 184/255 (72.2%) 186/198 (94.1%) <0.0001 Shock 34/81 (41.9%) 332/367 (90.4%) <0.0001 Renal replacement therapy 46/68 (67.6%) 322/383 (84.1%) 0.002 Mechanical ventilation 28/44 (38.9%) 338/378 (89.4%) <0.0001 Any one of the above 74/196 (72.6%) 159/166 (95.7%) <0.0001 Two of the above 56/109 (51.3%) 299/327 (91.4%) <0.0001 a HE: grade III/IV hepatic encephalopathy. Multiple logistic regression analyses were done to assess the relative significance of the individual and combined impact of different organ failures on 30-day survival. The number of organ failures ranged from zero to four. The patients with four organ failures had a 23% 30-day survival compared to 96% in those without any organ failures. Individual organ failures and combinations of two or three different organ failures were compared to the group of patients without any organ failure. The need for dialysis alone was not an independent predictor of death in multivariate analysis, while the other three, especially shock and the need for mechanical ventilation, were independent predictors of death. Using these combinations to estimate survival, any two or any three organ failures severely reduce the survival compared to one or no organ failure (Table 3). Table 3. Univariate Logistic Regression Survival Probability With Combinations of Failures Organ Failure Group 30-Day Survival Probability OR (Compared to No Organ Failure Group) 95% CI No organ failures 0.96 — — Single Organ Failure Only Dialysis only 0.93 0.62 (0.33, 1.16) HE only 0.88 0.35 (0.17, 0.71) Ventilation only 0.85 0.26 (0.13, 0.56) Shock only 0.84 0.23 (0.12, 0.48) Two Combinations HE and dialysis 0.82 0.21 (0.09, 0.53) Ventilation and dialysis 0.78 0.16 (0.07, 0.39) Shock and dialysis 0.76 0.15 (0.06, 0.37) HE and ventilation 0.67 0.09 (0.03, 0.24) HE and shock 0.64 0.08 (0.03, 0.21) Shock and ventilation 0.57 0.06 (0.03, 0.13) Three Combinations HE, ventilation and dialysis 0.55 0.06 (0.02, 0.16) Shock, HE and dialysis 0.52 0.15 (0.02, 0.15) Shock, ventilation and dialysis 0.46 0.04 (0.02, 0.09) Shock, HE and ventilation 0.32 0.02 (0.01, 0.06) Combination of All Four Shock, HE, ventilation and dialysis 0.23 0.01 (0.01, 0.04) HE: grade III/IV hepatic encephalopathy. Determinants of 30-Day Mortality We performed multivariate regression analysis with ACLF (defined as two or more organ failures) as the outcome using MELD: age; gender (male); SBP versus other infections; gram-positive organism versus other organisms for the first infection; nosocomial source for the first infection; alcoholic versus nonalcoholic cirrhosis etiology; and admission WBC, serum sodium, serum albumin, MAP, and heart rate as variables (Table 4A). We found that MELD score and nosocomial first infections were risks for ACLF, whereas a high MAP was protective and SBP had a lower risk for I-ACLF than other infections. Table 4. Multivariate Logistic Regression Was Performed to Determine the Following Outcomes: (A) I-ACLF (Defined as Two Or More Organ Failures), (B) 30-Day Survival Effect Estimate Standard Error P Value OR (95% CI) (A) I-ACLF Nosocomial first infection 0.7968 0.3047 0.0089 2.22 (1.22, 4.03) Admission MELD 0.1005 0.0170 < 0.0001 1.11 (1.07, 1.14) SBP as first infection −0.6051 0.2967 0.0414 0.55 (0.31, 0.98) Mean arterial pressure −0.0330 0.0096 0.0005 0.97 (0.95, 0.99) (B) 30-Day Survival I-ACLF −1.836 0.3325 < 0.0001 0.16 (0.08, 0.30) Second infection −0.8970 0.3160 0.0045 0.41 (0.22, 0.76) Admission MELD −0.0579 0.0217 0.0078 0.94 (0.90, 0.98) Admission WBC −0.4770 0.1979 0.0160 0.62 (0.42, 0.91) Admission serum albumin 0.6201 0.2229 0.0054 1.85 (1.20, 2.85) A regression analysis was also performed to predict 30-day survival using the following variables (Table 4B): I-ACLF, presence of second Infection; nosocomial first infection; admission MELD; age; gender (male); SBP versus other infections; gram-positive organism versus other organisms for the first infection; alcoholic versus nonalcoholic cirrhosis etiology; and admission values WBC, serum sodium, serum albumin, MAP, and heart rate as variables. Higher serum albumin was predictive of survival while I-ACLF, second infections, MELD score, and higher admission WBC counts were predictive of mortality. In order to assess “liver-specific” variables we refit these models by replacing the MELD score with its individual components. For I-ACLF, the only significant predictor of the MELD components was creatinine (P < 0.0001), not bilirubin (P = 0.08) or International Normalized Ratio (INR) (P = 0.16). For the survival model, none of the individual components were significant predictors. Discussion Patients with cirrhosis form a disproportionately large percentage of patients hospitalized with infections.3 These infections are often a preterminal event and as such use a tremendous amount of resources. The development of simple triage criteria for infected cirrhosis patients who are likely to survive to discharge or liver transplant is therefore imperative for appropriate counseling of patients and family members to offer realistic expectations of outcome for patients and set appropriate goals of care accordingly.6 Defining a group of patients at high risk for 30-day mortality, that is, I-ACLF, using simple clinical criteria in infected cirrhosis patients is critical to bedside decision-making to accurately identify potential survivors for cost-effective healthcare resources utilization.7 Our analysis defined I-ACLF based on data in decompensated infected cirrhosis patients using a large, prospective, multicenter cohort. Infected cirrhosis patients represent an ideal cohort for analysis of ACLF given that infection is a common cause for hospitalization and acute decompensation.8 The characteristics of infections in cirrhosis have evolved rapidly over the years and with the increase in hospitalizations, use of proton pump inhibitors, and antibiotic prophylaxis, the profile of the infectious agents has also changed dramatically over time.2 Whereas previously the majority of infections were caused by gram-negative bacteria, gram-positive bacteria are increasing in incidence. There is also a tremendous increase in non-SBP infections, such as UTI, respiratory, or skin/soft-tissue infections, which is again a profile change from prior studies.4 The current results are a reflection of evolving epidemiological patterns with the majority of infections being non-SBP, gram-positive or with no isolated organism, and an increasing proportion being nosocomial infections.9 These results are derived from diverse sites throughout North America and therefore likely reflect overall trends for infections occurring in cirrhosis patients. Therefore, the outcome and survival assumptions, including the ACLF definition in the setting of an infection, that were observed and made several years ago are no longer applicable and need to be reconsidered. We analyzed determinants of survival after prospective data collection. The definitions of organ failure used were simple, objective, and readily accessible to both clinicians and researchers. Simple definitions are important because complex and unwieldy instruments such as APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) rarely gain traction beyond critical care specialists.10 The organ failure definitions in this study were used to define ACLF based on their effect on survival and restricted to patients with infections. We found that any one of these organ failures individually and most of them in combination were significantly associated with diminished survival. We did not include “liver-specific” laboratory values to define liver failure since changes in INR and bilirubin are difficult to translate into simple criteria and the multivariate analyses using INR and bilirubin individually in this group did not predict outcomes. This is likely because patients were markedly decompensated at baseline, with 96% of our patients having a Child score ≥7 on admission. Therefore, while the liver failure in these patients may play a role in susceptibility to infection in the first place, the nonhepatic organs may be important in determining overall survival.1 Our results are similar to those seen in a recent European study, which increases the validity of these results in determination of survival in infection-associated ACLF. However, the severity of organ failure in this study was defined using the “CLIF-SOFA” score, which is complex and not readily adaptable to clinical care.5 We also found a significant decrement in overall survival after two or more organ failures using a simpler and clinically usable definition. Thus, a similar message is being sent from both the European and NACSELD studies involving a large number of subjects in different regions of the world that, not surprisingly, the higher the number of organ failures, the lower the overall patient survival.7, 11 In prior studies, including in Europe and our dataset, acute kidney injury (AKI), defined by change in serum creatinine rather than a requirement for dialysis, predicts survival.12, 13 We did not find the need for dialysis as an independent predictor of survival. Dialysis as a marker of prognosis must be interpreted carefully, as this intervention may only be offered to individuals thought likely to recover from infection and go on to liver transplant (thus not meeting criteria for dialysis may be a better indicator of overall prognosis than indicative of more severe kidney injury). In our study there were no protocol prespecified criteria for dialysis and the decision to initiate it was center-specific. Therefore, the need for dialysis, which is a hard endpoint, is not solely reflective of AKI, as in prior studies. HE had the next lowest prognostic implication. This is likely due to the fact that when infection is the precipitant of HE, treatment of the infection is associated with HE improvement. While not unexpected that ventilated patients who develop shock or require dialysis have the worst survival, it is notable that any one of these individual organ failures is associated with a relatively good survival compared with the combination in infected patients. Therefore, prognostication in this group of patients is nuanced and several factors ultimately decide the survival of the patients. The determinants of ACLF development were as expected, a higher MELD score and lower MAP on admission. Interestingly nosocomial infections were significantly associated with development of ACLF, while SBP conferred a lower risk. These two aspects highlight changes that have occurred in the epidemiology of infections in this population. The role of nosocomial infections, which were found as first infections in 15.8% of our patients, is an important contributor to adverse outcomes. Causative organisms in nosocomial infections are more likely to be drug-resistant, are associated with procedures or hospital cross-contamination, and medication exposure (antibiotics, proton pump inhibitor use, or SBP prophylaxis) may play an important role in their occurrence.2, 4, 9 The lower risk for poor outcomes conferred by SBP as the source of infection is a significant departure from prior studies in which SBP was associated with AKI and mortality.14, 15 We hypothesize that the relative protection from kidney injury afforded patients by current guidelines that promulgate intravenous albumin use and aggressive screening and treatment for SBP even in asymptomatic patients may be responsible for more favorable prognosis.16 This highlights the potential power of evidenced-based guidelines for improving patient outcomes and the continued need to determine interventions that reduce incidence and lower mortality for non-SBP infections in cirrhosis. The ACLF definition derived from NACSELD data was predictive of survival when controlling for both severity of liver disease and characteristics of infection (nosocomial, healthcare-associated, or second infections during the index hospitalization). Second infections are particularly important to control for, as data from NACSELD have demonstrated they are an important predictor of mortality and they are more likely to occur in patients with greater length of stay.4 The association of mortality with ACLF despite controlling for significant confounders supports the inherent biological validity of this definition. Other determinants of survival were admission cirrhosis severity (MELD score and serum albumin) and admission WBC; a higher admission WBC count was associated with impaired survival, which is similar to the European trial findings.5 The finding that WBC is associated with survival may indicate that patients with cirrhosis who mount a leukocytosis have a higher proinflammatory milieu that results in impaired survival. Thus, a paradigm shift in infection epidemiology and outcomes has occurred; a greater proportion of gram-positive organisms are seen and non-SBP and nosocomial infections are increasingly occurring. SBP mortality has declined while nosocomial first infection-related complications have increased. Of note, previous studies observed a high mortality in patients with cirrhosis requiring intensive care with respiratory failure.17 A predictive model for mortality based on MELD score and ventilator support has been developed in cirrhosis patients admitted to the ICU for a variety of reasons. In addition, shock has been a predictor of mortality. Our study uniquely confined to ACLF patients precipitated by infections has validated some of these previous observations. The study is limited by the use of these simple terms for organ failure, which means that subtler manifestations of organ failure would have been missed. Also, mechanical ventilation could be used for airway protection for severe HE rather than respiratory failure. However, despite these terms, and our 10% lost to follow-up rate, our results were similar to prior studies in terms of survival. We conclude that a simple bedside definition of I-ACLF (defined two or more organ failures—shock, HE, ventilation, and renal replacement therapy) is an excellent prognostic tool in our large, prospective, multicenter study of infected hospitalized decompensated cirrhosis patients. References 1Bonnel AR, Bunchorntavakul C, Reddy KR. Immune dysfunction and infections in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 727- 738. 2Fernandez J, Acevedo J, Castro M, Garcia O, de Lope CR, Roca D, et al. Prevalence and risk factors of infections by multiresistant bacteria in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2012; 55: 1551- 1561. 3Arvaniti V, D'Amico G, Fede G, Manousou P, Tsochatzis E, Pleguezuelo M, et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis. Gastroenterology 2010; 139: 1246- 1256, 1256 e1241-1245. 4Bajaj JS, O'Leary JG, Reddy KR, Wong F, Olson JC, Subramanian RM, et al. Second infections independently increase mortality in hospitalized patients with cirrhosis: the North American Consortium for the Study of End-stage Liver Disease (NACSELD) experience. Hepatology 2012; 56: 2328- 2335. 5Moreau R, Jalan R, Gines P, Pavesi M, Angeli P, Cordoba J, et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology 2013; 144: 1426- 1437, 1437 e1421-1429. 6Poonja Z, Brisebois A, Veldhuyzen van Zanten S, Tandon P, Meeberg G, Karvellas C. Patients with cirrhosis and denied liver transplants rarely receive adequate palliative care or appropriate management. Clin Gastroenterol Hepatol 2013 [Epub ahead of print]. 7Jalan R, Gines P, Olson JC, Mookerjee RP, Moreau R, Garcia-Tsao G, et al. Acute-on chronic liver failure. J Hepatol 2012; 57: 1336- 1348. 8Bajaj JS, O'Leary JG, Wong F, Reddy KR, Kamath PS. Bacterial infections in end-stage liver disease: current challenges and future directions. Gut 2012; 61: 1219- 1225. 9Tandon P, Delisle A, Topal JE, Garcia-Tsao G. High prevalence of antibiotic-resistant bacterial infections among patients with cirrhosis at a US liver center. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1291- 1298. 10Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med 1985; 13: 818- 829. 11Bajaj JS. Defining acute-on-chronic liver failure: will East and West ever meet? Gastroenterology 2013; 144: 1337- 1339. 12Wong F, O'Leary JG, Reddy KR, Patton H, Kamath PS, Fallon MB, et al. New Consensus Definition of Acute Kidney Injury Accurately Predicts 30-day Mortality in Patients with Cirrhosis with Infection. Gastroenterology 2013. 13Piano S, Rosi S, Maresio G, Fasolato S, Cavallin M, Romano A, et al. Evaluation of the Acute Kidney Injury Network criteria in hospitalized patients with cirrhosis and ascites. J Hepatol 2013; 59: 482- 489. 14Tandon P, Garcia-Tsao G. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis. Semin Liver Dis 2008; 28: 26- 42. 15Tandon P, Garcia-Tsao G. Renal dysfunction is the most important independent predictor of mortality in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 9: 260- 265. 16Runyon BA. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012. Hepatology 2013; 57: 1651- 1653. 17Bahirwani R, Ghabril M, Forde KA, Chatrath H, Wolf KM, Uribe L, et al. Factors that predict short-term intensive care unit mortality in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 1194- 1200 e1192. Citing Literature Volume60, Issue1July 2014Pages 250-256 This article also appears in:HEPATOLOGY Honor Roll: Editor's Choice ReferencesRelatedInformation

Drug-induced autoimmune hepatitis (DIAIH) has been reported to be caused by several drugs. There is a lack of data comparing these patients with other patients with autoimmune hepatitis (AIH). A search was performed using the Mayo Clinic diagnostic medical index for AIH patients and DIAIH patients identified over 10 years. Individuals with overlap syndromes and decompensated liver disease were excluded. Overall, 261 patients (204 females, median age 52) were identified, and 24 (9.2%) were DIAIH cases with a median age of 53 (interquartile range, 24-61). Two drugs, nitrofurantoin (n = 11) and minocycline (n = 11), were the main causes. A similar proportion of DIAIH patients had positive antinuclear antibodies (83% versus 70%) and smooth muscle antibodies (50% versus 45%) as compared with AIH patients. Histological grade and stage were similar in patients with DIAIH versus AIH; however, none of the DIAIH patients had cirrhosis at baseline; this was present in 20% of matched AIH cases. Liver imaging was normal in all minocycline cases. Eight of 11 (73%) nitrofurantoin patients had abnormalities on hepatic imaging (mainly liver atrophy), a finding seen in only 8 of 33 (24%) of a random sample of the rest of the AIH group (P = 0.0089). Corticosteroid responsiveness was similar in DIAIH and the AIH patients. Discontinuation of immunosuppression was tried and successful in 14 DIAIH cases, with no relapses (0%), whereas 65% of the AIH patients had a relapse after discontinuation of immunosuppression (P < 0.0001).A significant proportion of patients with AIH have drug-induced AIH, mainly because of nitrofurantoin and minocycline. These two groups have similar clinical and histological patterns. However, DIAIH patients do not seem to require long-term immunosuppressive therapy.