BackgroundOsteoarthritis is the most common form of arthritis worldwide and is a major cause of pain and disability in elderly people. The health economic burden of osteoarthritis is increasing commensurate with obesity prevalence and longevity. Osteoarthritis has a strong genetic component but the success of previous genetic studies has been restricted due to insufficient sample sizes and phenotype heterogeneity.MethodsWe undertook a large genome-wide association study (GWAS) in 7410 unrelated and retrospectively and prospectively selected patients with severe osteoarthritis in the arcOGEN study, 80% of whom had undergone total joint replacement, and 11 009 unrelated controls from the UK. We replicated the most promising signals in an independent set of up to 7473 cases and 42 938 controls, from studies in Iceland, Estonia, the Netherlands, and the UK. All patients and controls were of European descent.FindingsWe identified five genome-wide significant loci (binomial test p≤5·0×10−8) for association with osteoarthritis and three loci just below this threshold. The strongest association was on chromosome 3 with rs6976 (odds ratio 1·12 [95% CI 1·08–1·16]; p=7·24×10−11), which is in perfect linkage disequilibrium with rs11177. This SNP encodes a missense polymorphism within the nucleostemin-encoding gene GNL3. Levels of nucleostemin were raised in chondrocytes from patients with osteoarthritis in functional studies. Other significant loci were on chromosome 9 close to ASTN2, chromosome 6 between FILIP1 and SENP6, chromosome 12 close to KLHDC5 and PTHLH, and in another region of chromosome 12 close to CHST11. One of the signals close to genome-wide significance was within the FTO gene, which is involved in regulation of bodyweight—a strong risk factor for osteoarthritis. All risk variants were common in frequency and exerted small effects.InterpretationOur findings provide insight into the genetics of arthritis and identify new pathways that might be amenable to future therapeutic intervention.FundingarcOGEN was funded by a special purpose grant from Arthritis Research UK.

British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Guideline for the Management of Rheumatoid Arthritis (The first 2 years) R. Luqmani, S. Hennell, C. Estrach, F. Birrell, A. Bosworth, G. Davenport, C. Fokke, N. Goodson, P. Jeffreson, E. Lamb, R. Mohammed, S. Oliver, Z. Stableford, D. Walsh, C. Washbrook and F. Webb on behalf of the British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Standards, Guidelines and Audit Working Group

Osteoarthritis affects over 300 million people worldwide. Here, we conduct a genome-wide association study meta-analysis across 826,690 individuals (177,517 with osteoarthritis) and identify 100 independently associated risk variants across 11 osteoarthritis phenotypes, 52 of which have not been associated with the disease before. We report thumb and spine osteoarthritis risk variants and identify differences in genetic effects between weight-bearing and non-weight-bearing joints. We identify sex-specific and early age-at-onset osteoarthritis risk loci. We integrate functional genomics data from primary patient tissues (including articular cartilage, subchondral bone, and osteophytic cartilage) and identify high-confidence effector genes. We provide evidence for genetic correlation with phenotypes related to pain, the main disease symptom, and identify likely causal genes linked to neuronal processes. Our results provide insights into key molecular players in disease processes and highlight attractive drug targets to accelerate translation.

Treatments for osteoarthritis (OA) are limited. Previous small studies suggest that the antirheumatic drug methotrexate may be a potential treatment for OA pain.