The many 'friendly' microbes that inhabit the human gut have been implicated in numerous health-related issues, in particular those involving digestion and susceptibility to infection. A study of the faecal microbial communities of pairs of adult female twins, selected to include 'lean' and 'obese' individuals, reveals some similarities between the human gut microbiomes among family members, but each person's gut microbial community varies in the specific bacterial lineages present. There was a wide array of shared microbial genes among individuals, comprising an identifiable 'core microbiome' at the gene, rather than at the microbial species level. This core includes many novel genes for carbohydrate metabolism, and deviations from this core are associated with the obese versus lean state. The human microbiota has been implicated in many health-related issues. In this study, the microbiota composition of monozygotic and dizygotic twins and their mothers is examined. Although a core microbiome could not be defined on a phylogenetic level, the data suggests that core functions are conserved. The human distal gut harbours a vast ensemble of microbes (the microbiota) that provide important metabolic capabilities, including the ability to extract energy from otherwise indigestible dietary polysaccharides1,2,3,4,5,6. Studies of a few unrelated, healthy adults have revealed substantial diversity in their gut communities, as measured by sequencing 16S rRNA genes6,7,8, yet how this diversity relates to function and to the rest of the genes in the collective genomes of the microbiota (the gut microbiome) remains obscure. Studies of lean and obese mice suggest that the gut microbiota affects energy balance by influencing the efficiency of calorie harvest from the diet, and how this harvested energy is used and stored3,4,5. Here we characterize the faecal microbial communities of adult female monozygotic and dizygotic twin pairs concordant for leanness or obesity, and their mothers, to address how host genotype, environmental exposure and host adiposity influence the gut microbiome. Analysis of 154 individuals yielded 9,920 near full-length and 1,937,461 partial bacterial 16S rRNA sequences, plus 2.14 gigabases from their microbiomes. The results reveal that the human gut microbiome is shared among family members, but that each person’s gut microbial community varies in the specific bacterial lineages present, with a comparable degree of co-variation between adult monozygotic and dizygotic twin pairs. However, there was a wide array of shared microbial genes among sampled individuals, comprising an extensive, identifiable ‘core microbiome’ at the gene, rather than at the organismal lineage, level. Obesity is associated with phylum-level changes in the microbiota, reduced bacterial diversity and altered representation of bacterial genes and metabolic pathways. These results demonstrate that a diversity of organismal assemblages can nonetheless yield a core microbiome at a functional level, and that deviations from this core are associated with different physiological states (obese compared with lean).

Gut microbial communities represent one source of human genetic and metabolic diversity. To examine how gut microbiomes differ among human populations, here we characterize bacterial species in fecal samples from 531 individuals, plus the gene content of 110 of them. The cohort encompassed healthy children and adults from the Amazonas of Venezuela, rural Malawi and US metropolitan areas and included mono- and dizygotic twins. Shared features of the functional maturation of the gut microbiome were identified during the first three years of life in all three populations, including age-associated changes in the genes involved in vitamin biosynthesis and metabolism. Pronounced differences in bacterial assemblages and functional gene repertoires were noted between US residents and those in the other two countries. These distinctive features are evident in early infancy as well as adulthood. Our findings underscore the need to consider the microbiome when evaluating human development, nutritional needs, physiological variations and the impact of westernization. The human gut microbiome from a large cohort of more than 500 indivduals living on three continents with three distinct cultures is analysed, emphasizing the effect of host age, diet and environment on the composition and functional repertoire of fecal microbiota. The human gut microbiome is thought to be shaped by both host diet and genetics. Using a sample set of more than 500 individuals belonging to around 150 families from three different countries, Yatsunenko et al. analyse the impact of both factors on the composition and functional repertoire of the fecal microbiota.

Peter Visscher and colleagues report an analysis of the heritability explained by common variants identified through genome-wide association studies. They find that 45% of the variance for height can be explained by using a linear model to simultaneously consider the combined effect of common SNPs. SNPs discovered by genome-wide association studies (GWASs) account for only a small fraction of the genetic variation of complex traits in human populations. Where is the remaining heritability? We estimated the proportion of variance for human height explained by 294,831 SNPs genotyped on 3,925 unrelated individuals using a linear model analysis, and validated the estimation method with simulations based on the observed genotype data. We show that 45% of variance can be explained by considering all SNPs simultaneously. Thus, most of the heritability is not missing but has not previously been detected because the individual effects are too small to pass stringent significance tests. We provide evidence that the remaining heritability is due to incomplete linkage disequilibrium between causal variants and genotyped SNPs, exacerbated by causal variants having lower minor allele frequency than the SNPs explored to date.

Transforming Fat to Thin How much does the microbiota influence the host's phenotype? Ridaura et al. ( 1241214 ; see the Perspective by Walker and Parkhill ) obtained uncultured fecal microbiota from twin pairs discordant for body mass and transplanted them into adult germ-free mice. It was discovered that adiposity is transmissible from human to mouse and that it was associated with changes in serum levels of branched-chain amino acids. Moreover, obese-phenotype mice were invaded by members of the Bacteroidales from the lean mice, but, happily, the lean animals resisted invasion by the obese microbiota.

A low-error 16S ribosomal RNA amplicon sequencing method, in combination with whole-genome sequencing of >500 cultured isolates, was used to characterize bacterial strain composition in the fecal microbiota of 37 U.S. adults sampled for up to 5 years. Microbiota stability followed a power-law function, which when extrapolated suggests that most strains in an individual are residents for decades. Shared strains were recovered from family members but not from unrelated individuals. Sampling of individuals who consumed a monotonous liquid diet for up to 32 weeks indicated that changes in strain composition were better predicted by changes in weight than by differences in sampling interval. This combination of stability and responsiveness to physiologic change confirms the potential of the gut microbiota as a diagnostic tool and therapeutic target.

Peter Visscher and colleagues report a new method for approximate conditional and joint association analysis that makes use of summary statistics from meta-analysis of GWAS. They apply this to meta-analysis summary data for height, body mass index and type 2 diabetes. We present an approximate conditional and joint association analysis that can use summary-level statistics from a meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) and estimated linkage disequilibrium (LD) from a reference sample with individual-level genotype data. Using this method, we analyzed meta-analysis summary data from the GIANT Consortium for height and body mass index (BMI), with the LD structure estimated from genotype data in two independent cohorts. We identified 36 loci with multiple associated variants for height (38 leading and 49 additional SNPs, 87 in total) via a genome-wide SNP selection procedure. The 49 new SNPs explain approximately 1.3% of variance, nearly doubling the heritability explained at the 36 loci. We did not find any locus showing multiple associated SNPs for BMI. The method we present is computationally fast and is also applicable to case-control data, which we demonstrate in an example from meta-analysis of type 2 diabetes by the DIAGRAM Consortium.

Viral diversity and life cycles are poorly understood in the human gut and other body habitats. Phages and their encoded functions may provide informative signatures of a human microbiota and of microbial community responses to various disturbances, and may indicate whether community health or dysfunction is manifest after apparent recovery from a disease or therapeutic intervention. Here we report sequencing of the viromes (metagenomes) of virus-like particles isolated from faecal samples collected from healthy adult female monozygotic twins and their mothers at three time points over a one-year period. We compared these data sets with data sets of sequenced bacterial 16S ribosomal RNA genes and total-faecal-community DNA. Co-twins and their mothers share a significantly greater degree of similarity in their faecal bacterial communities than do unrelated individuals. In contrast, viromes are unique to individuals regardless of their degree of genetic relatedness. Despite remarkable interpersonal variations in viromes and their encoded functions, intrapersonal diversity is very low, with >95% of virotypes retained over the period surveyed, and with viromes dominated by a few temperate phages that exhibit remarkable genetic stability. These results indicate that a predatory viral–microbial dynamic, manifest in a number of other characterized environmental ecosystems, is notably absent in the very distal intestine. The microbial component of the human gut microbiota has been the focus of much research interest recently. Now another layer of complexity is added in the form of the first viral metagenome, determined from virus-like particles isolated from faecal samples of four sets of identical twins and their mothers. A previous study showed that co-twins and their mothers share a significantly greater degree of similarity in their faecal bacterial communities than do unrelated individuals. By contrast, the viromes are found to be unique to individuals, regardless of their degree of genetic relatedness. And in each individual, there was little change in the viromes during the one-year span of the study. The microbial content of the human gut has been the focus of much research interest recently. Now another layer of complexity has been added: the viral content of the gut. Virus-like particles were isolated from faecal samples from four sets of identical twins and their mothers, at three time points over a one-year period. The viromes (metagenomes) of these particles were then sequenced. The results show that there is high interpersonal variation in viromes, but that intrapersonal diversity was very low over this time period.

This study was undertaken to clarify how genetic liability and stressful life events interact in the etiology of major depression.Information about stressful life events and onset of major depressive episodes in the past year was collected in a population-based sample of female-female twin pairs including 2,164 individuals, 53,215 person-months of observation, and 492 onsets of depression.Nine "personal" and three aggregate "network" stressful events significantly predicted onset of major depression in the month of occurrence, four of which predicted onset with an odds ratio of > 10 and were termed "severe": death of a close relative, assault, serious marital problems, and divorce/breakup. Genetic liability also had a significant impact on risk of onset of depression. For severe stressful events, as well as for 10 of the 12 individual stressful events, the best-fitting model for the joint effect of stressful events and genetic liability on onset of major depression suggested genetic control of sensitivity to the depression-inducing effects of stressful life events. In individuals at lowest genetic risk (monozygotic twin, co-twin unaffected), the probability of onset of major depression per month was predicted to be 0.5% and 6.2%, respectively, for those unexposed and exposed to a severe event. In those at highest genetic risk (monozygotic twin, co-twin affected), these probabilities were 1.1% and 14.6%, respectively. Linear regression analysis indicated significant Genotype by Environment interaction in the prediction of onset of major depression.Genetic factors influence the risk of onset of major depression in part by altering the sensitivity of individuals to the depression-inducing effect of stressful life events.

Background. Genetic influences on alcoholism risk are well-documented in men, but uncertain in women. We tested for gender differences in genetic influences on, and risk-factors for, DSM-III-R alcohol dependence (AD).Method. Diagnostic follow-up interviews were conducted in 1992–3 by telephone with twins from an Australian twin panel first surveyed in 1980–82 (N=5889 respondents). Data were analysed using logistic regression models.Results. Significantly higher twin pair concordances were observed in MZ compared to DZ same-sex twin pairs in women and men, even when data were weighted to adjust for over-representation of well-educated respondents, and for selective attrition. AD risk was increased in younger birth cohorts, in Catholic males or women reporting no religious affiliation, in those reporting a history of conduct disorder or major depression and in those with high Neuroticism, Social Non-conformity, Toughmindedness, Novelty-Seeking or (in women only) Extraversion scores; and decreased in ‘Other Protestants’, weekly church attenders, and university-educated males. Controlling for these variables, however, did not remove the significant association with having an alcoholic MZ co-twin, implying that much of the genetic influence on AD risk remained unexplained. No significant gender difference in the genetic variance in AD was found (64% heritability, 95% confidence interval 32–73%).Conclusions. Genetic risk-factors play as important a role in determining AD risk in women as in men. With the exception of certain sociocultural variables such as religious affiliation, the same personality, sociodemographic and axis I correlates of alcoholism risk are observed in women and men.

Background

 Increased risk for serious adverse outcomes has been associated with a history of childhood sexual abuse (CSA). Whether these risks are directly attributable to CSA rather than family background remains controversial. 

Methods

 Structured psychiatric telephone interviews were conducted from February1996 to September 2000 with both members of 1991 same-sex pairs (1159 female and 832 male pairs) from a young adult Australian volunteer twin panel (mean[SD] age, 29.9 [2.5] years). A binary composite CSA variable was constructed from responses to 5 component questions. The association between CSA and adverse psychosocial outcomes was examined, controlling for family background. 

Results

 A history of CSA, reported by 16.7% of the women and 5.4% of the men, was more common among those reporting parental alcohol-related problems. Significantly increased risk was observed in women reporting a history of CSA for subsequently occurring major depression, suicide attempt, conduct disorder, alcohol dependence, nicotine dependence, social anxiety, rape after the age of 18 years, and divorce; most similar risks reached statistical significance in men. The greatest risks were associated with CSA involving intercourse. Childhood sexual abuse–negative twins (ie, those who denied having experienced CSA) from CSA-discordant pairs compared with other CSA-negative individuals had increased risk for many adverse outcomes suggesting correlated family background risk factors. Childhood sexual abuse–positive members (ie, those who reported having experienced CSA) of CSA-discordant pairs had significantly greater risk for all 8 examined adverse outcomes than their co-twins. 

Conclusions

 Self-reported CSA was associated with increased risk for adverse outcomes, controlling for family background. Family background risk factors also were associated with adverse outcome risk. Discordant pair analysis seems to provide an effective means of controlling for family background risk factors.