Chronic kidney disease (CKD) is a significant public health problem, and recent genetic studies have identified common CKD susceptibility variants. The CKDGen consortium performed a meta-analysis of genome-wide association data in 67,093 individuals of European ancestry from 20 predominantly population-based studies in order to identify new susceptibility loci for reduced renal function as estimated by serum creatinine (eGFRcrea), serum cystatin c (eGFRcys) and CKD (eGFRcrea < 60 ml/min/1.73 m(2); n = 5,807 individuals with CKD (cases)). Follow-up of the 23 new genome-wide-significant loci (P < 5 x 10(-8)) in 22,982 replication samples identified 13 new loci affecting renal function and CKD (in or near LASS2, GCKR, ALMS1, TFDP2, DAB2, SLC34A1, VEGFA, PRKAG2, PIP5K1B, ATXN2, DACH1, UBE2Q2 and SLC7A9) and 7 loci suspected to affect creatinine production and secretion (CPS1, SLC22A2, TMEM60, WDR37, SLC6A13, WDR72 and BCAS3). These results further our understanding of the biologic mechanisms of kidney function by identifying loci that potentially influence nephrogenesis, podocyte function, angiogenesis, solute transport and metabolic functions of the kidney.

Martin Tobin and colleagues present genome-wide association studies for pulmonary function as part of the SpiroMeta consortium. Pulmonary function measures are heritable traits that predict morbidity and mortality and define chronic obstructive pulmonary disease (COPD). We tested genome-wide association with forced expiratory volume in 1 s (FEV1) and the ratio of FEV1 to forced vital capacity (FVC) in the SpiroMeta consortium (n = 20,288 individuals of European ancestry). We conducted a meta-analysis of top signals with data from direct genotyping (n ≤ 32,184 additional individuals) and in silico summary association data from the CHARGE Consortium (n = 21,209) and the Health 2000 survey (n ≤ 883). We confirmed the reported locus at 4q31 and identified associations with FEV1 or FEV1/FVC and common variants at five additional loci: 2q35 in TNS1 (P = 1.11 × 10−12), 4q24 in GSTCD (2.18 × 10−23), 5q33 in HTR4 (P = 4.29 × 10−9), 6p21 in AGER (P = 3.07 × 10−15) and 15q23 in THSD4 (P = 7.24 × 10−15). mRNA analyses showed expression of TNS1, GSTCD, AGER, HTR4 and THSD4 in human lung tissue. These associations offer mechanistic insight into pulmonary function regulation and indicate potential targets for interventions to alleviate respiratory disease.

Abstract Vitamin D is a steroid hormone precursor that is associated with a range of human traits and diseases. Previous GWAS of serum 25-hydroxyvitamin D concentrations have identified four genome-wide significant loci ( GC, NADSYN1/DHCR7, CYP2R1, CYP24A1 ). In this study, we expand the previous SUNLIGHT Consortium GWAS discovery sample size from 16,125 to 79,366 (all European descent). This larger GWAS yields two additional loci harboring genome-wide significant variants ( P = 4.7×10 −9 at rs8018720 in SEC23A , and P = 1.9×10 −14 at rs10745742 in AMDHD1 ). The overall estimate of heritability of 25-hydroxyvitamin D serum concentrations attributable to GWAS common SNPs is 7.5%, with statistically significant loci explaining 38% of this total. Further investigation identifies signal enrichment in immune and hematopoietic tissues, and clustering with autoimmune diseases in cell-type-specific analysis. Larger studies are required to identify additional common SNPs, and to explore the role of rare or structural variants and gene–gene interactions in the heritability of circulating 25-hydroxyvitamin D levels.

Rationale Lung function measures are heritable traits that predict population morbidity and mortality and are essential for the diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Variations in many genes have been reported to affect these traits, but attempts at replication have provided conflicting results. Recently, we undertook a meta-analysis of Genome Wide Association Study (GWAS) results for lung function measures in 20,288 individuals from the general population (the SpiroMeta consortium). Objectives To comprehensively analyse previously reported genetic associations with lung function measures, and to investigate whether single nucleotide polymorphisms (SNPs) in these genomic regions are associated with lung function in a large population sample. Methods We analysed association for SNPs tagging 130 genes and 48 intergenic regions (+/−10 kb), after conducting a systematic review of the literature in the PubMed database for genetic association studies reporting lung function associations. Results The analysis included 16,936 genotyped and imputed SNPs. No loci showed overall significant association for FEV1 or FEV1/FVC traits using a carefully defined significance threshold of 1.3×10−5. The most significant loci associated with FEV1 include SNPs tagging MACROD2 (P = 6.81×10−5), CNTN5 (P = 4.37×10−4), and TRPV4 (P = 1.58×10−3). Among ever-smokers, SERPINA1 showed the most significant association with FEV1 (P = 8.41×10−5), followed by PDE4D (P = 1.22×10−4). The strongest association with FEV1/FVC ratio was observed with ABCC1 (P = 4.38×10−4), and ESR1 (P = 5.42×10−4) among ever-smokers. Conclusions Polymorphisms spanning previously associated lung function genes did not show strong evidence for association with lung function measures in the SpiroMeta consortium population. Common SERPINA1 polymorphisms may affect FEV1 among smokers in the general population.

Abstract Background and Aims Randomized clinical trials (RCTs) assessing semaglutide reported reductions of systolic blood pressure (SBP) in trial populations with baseline blood pressure in the normotensive range. This study aimed to determine whether this SBP reduction is greater in hypertensive groups. Methods Individual patient data (IPD) from three RCTs examining the effect of semaglutide 2.4 mg on body weight over 68 weeks were included. Trial participants were categorized according to a hypertension diagnosis, treatment or baseline measurement (HTN), baseline SBP &gt; 130 mmHg (HTN130) or &gt;140 mmHg (HTN140), and those with apparent resistant hypertension (RH). The primary analysis compared the in-trial change in SBP in the semaglutide and placebo arms. Alterations of anti-hypertensive medications were quantified by treatment intensity score and compared between arms. These analyses were performed using analysis of covariance. Results Overall, 3136 participants were included. The difference in SBP change between the treatment (n = 2109) and placebo (n = 1027) groups was −4.95 mmHg [95% confidence interval (CI) −5.86 to −4.05] overall. This difference was −4.78 mmHg (95% CI −5.97 to −3.59) for HTN, −4.93 mmHg (95% CI −6.75 to −3.11) for HTN130, −4.09 mmHg (95% CI −7.12 to −1.06) for HTN140, and −3.16 mmHg (95% CI −8.69–2.37) for RH. Reduction in SBP was mediated substantially by weight loss. The anti-hypertensive treatment intensity score decreased for those on semaglutide compared to placebo (−0.51; 95% CI −0.71 to −0.32). Conclusions This IPD analysis of three large RCTs found blood pressure reductions with semaglutide in participants with hypertension that were similar to those seen in all trial participants. This finding may in part be due to concurrent reductions to anti-hypertensive medications. These results suggest that semaglutide is a useful adjunctive treatment for patients with hypertension and obesity.

Abstract Background Randomised clinical trials of patients with obesity treated with semaglutide (STEP trials) reported clinically significant reductions in blood pressure (BP). The mean baseline BP of trial participants was in the normal range. The effect of semaglutide on patients with hypertension has yet to be elucidated. Purpose To determine the blood pressure effect of semaglutide in patients with uncontrolled BP at randomization (baseline BP). Methods Individual participant data from three randomised placebo-controlled trials examining the effect of semaglutide 2.4mg on body weight (STEP 1, 3 and 4) over 68 weeks were included (the Cohort). Participants with systolic BP (SBP) &gt;140mmHg at baseline were identified (HTN140 group). The effect of semaglutide on SBP estimated by ANCOVA with baseline SBP as a covariate. Adjustments of antihypertensive treatment (escalated if treatment started or dose increased; de-escalated if treatment stopped or dose decreased) were assessed using logistic regression analysis adjusted for baseline SBP. Results 3136 participants were included in the pooled analysis. 397 (13%) had a baseline SBP &gt;140mmHg (semaglutide arm, n=257; placebo arm, n=140). The baseline BP and body weight of the HTN140 group were comparable between treatment arms [Table 1]. The effect of semaglutide on SBP was estimated as -4.09mmHg (95% CI -7.12 to -1.06, p&lt;0.05). This effect was comparable to that for the Cohort (-4.95mmHg; 95% CI -5.86 to -4.05, p&lt;0.05). The observed SBP reduction was 17.41mmHg for those in the semaglutide arm and 12.57mmHg in the placebo arm (Figure 1). This large in-trial effect was partly due to the escalation of anti-hypertensive treatment in 11.3% and 14.3% of participants randomized to semaglutide and placebo respectively (OR 0.76; 95% CI 0.39 to 1.49, p=0.42). Conclusions The effect of semaglutide on SBP was not greater in patients with uncontrolled SBP at randomization compared to the Cohort of all patients in STEP 1, 3, 4. The adjustment of anti-hypertensive medications contributed to a large observed reduction in SBP for both trial arms. This demonstrates the Hawthorne effect during these trials. Effect on SBP