Background Stricturing and penetrating complications account for substantial morbidity and health-care costs in paediatric and adult onset Crohn's disease. Validated models to predict risk for complications are not available, and the effect of treatment on risk is unknown. Methods We did a prospective inception cohort study of paediatric patients with newly diagnosed Crohn's disease at 28 sites in the USA and Canada. Genotypes, antimicrobial serologies, ileal gene expression, and ileal, rectal, and faecal microbiota were assessed. A competing-risk model for disease complications was derived and validated in independent groups. Propensity-score matching tested the effect of anti-tumour necrosis factor α (TNFα) therapy exposure within 90 days of diagnosis on complication risk. Findings Between Nov 1, 2008, and June 30, 2012, we enrolled 913 patients, 78 (9%) of whom experienced Crohn's disease complications. The validated competing-risk model included age, race, disease location, and antimicrobial serologies and provided a sensitivity of 66% (95% CI 51–82) and specificity of 63% (55–71), with a negative predictive value of 95% (94–97). Patients who received early anti-TNFα therapy were less likely to have penetrating complications (hazard ratio [HR] 0·30, 95% CI 0·10–0·89; p=0·0296) but not stricturing complication (1·13, 0·51–2·51; 0·76) than were those who did not receive early anti-TNFα therapy. Ruminococcus was implicated in stricturing complications and Veillonella in penetrating complications. Ileal genes controlling extracellular matrix production were upregulated at diagnosis, and this gene signature was associated with stricturing in the risk model (HR 1·70, 95% CI 1·12–2·57; p=0·0120). When this gene signature was included, the model's specificity improved to 71%. Interpretation Our findings support the usefulness of risk stratification of paediatric patients with Crohn's disease at diagnosis, and selection of anti-TNFα therapy. Funding Crohn's and Colitis Foundation of America, Cincinnati Children's Hospital Research Foundation Digestive Health Center.

Interactions between the host and gut microbial community likely contribute to Crohn disease (CD) pathogenesis; however, direct evidence for these interactions at the onset of disease is lacking. Here, we characterized the global pattern of ileal gene expression and the ileal microbial community in 359 treatment-naive pediatric patients with CD, patients with ulcerative colitis (UC), and control individuals. We identified core gene expression profiles and microbial communities in the affected CD ilea that are preserved in the unaffected ilea of patients with colon-only CD but not present in those with UC or control individuals; therefore, this signature is specific to CD and independent of clinical inflammation. An abnormal increase of antimicrobial dual oxidase (DUOX2) expression was detected in association with an expansion of Proteobacteria in both UC and CD, while expression of lipoprotein APOA1 gene was downregulated and associated with CD-specific alterations in Firmicutes. The increased DUOX2 and decreased APOA1 gene expression signature favored oxidative stress and Th1 polarization and was maximally altered in patients with more severe mucosal injury. A regression model that included APOA1 gene expression and microbial abundance more accurately predicted month 6 steroid-free remission than a model using clinical factors alone. These CD-specific host and microbe profiles identify the ileum as the primary inductive site for all forms of CD and may direct prognostic and therapeutic approaches.

Objective Epilepsy is a major manifestation of tuberous sclerosis complex (TSC). Everolimus is an mammalian target of rapamycin complex 1 inhibitor with demonstrated benefit in several aspects of TSC. We report the first prospective human clinical trial to directly assess whether everolimus will also benefit epilepsy in TSC patients. Methods The effect of everolimus on seizure control was assessed using a prospective, multicenter, open‐label, phase I/II clinical trial. Patients ≥2 years of age with confirmed diagnosis of TSC and medically refractory epilepsy were treated for a total of 12 weeks. The primary endpoint was percentage of patients with a ≥50% reduction in seizure frequency over a 4‐week period before and after treatment. Secondary endpoints assessed impact on electroencephalography (EEG), behavior, and quality of life. Results Twenty‐three patients were enrolled, and 20 patients were treated with everolimus. Seizure frequency was reduced by ≥50% in 12 of 20 subjects. Overall, seizures were reduced in 17 of the 20 by a median reduction of 73% ( p < 0.001). Seizure frequency was also reduced during 23‐hour EEG monitoring ( p = 0.007). Significant reductions in seizure duration and improvement in parent‐reported behavior and quality of life were also observed. There were 83 reported adverse events that were thought to be treatment‐related, all of which were mild or moderate in severity. Interpretation Seizure control improved in the majority of TSC patients with medically refractory epilepsy following treatment with everolimus. Everolimus demonstrated additional benefits on behavior and quality of life. Treatment was safe and well tolerated. Everolimus may be a therapeutic option for refractory epilepsy in this population. Ann Neurol 2013;74:679–687

Abstract Osteosarcoma is a highly aggressive cancer for which treatment has remained essentially unchanged for more than 30 years. Osteosarcoma is characterized by widespread and recurrent somatic copy-number alterations (SCNA) and structural rearrangements. In contrast, few recurrent point mutations in protein-coding genes have been identified, suggesting that genes within SCNAs are key oncogenic drivers in this disease. SCNAs and structural rearrangements are highly heterogeneous across osteosarcoma cases, suggesting the need for a genome-informed approach to targeted therapy. To identify patient-specific candidate drivers, we used a simple heuristic based on degree and rank order of copy-number amplification (identified by whole-genome sequencing) and changes in gene expression as identified by RNA sequencing. Using patient-derived tumor xenografts, we demonstrate that targeting of patient-specific SCNAs leads to significant decrease in tumor burden, providing a road map for genome-informed treatment of osteosarcoma. Significance: Osteosarcoma is treated with a chemotherapy regimen established 30 years ago. Although osteosarcoma is genomically complex, we hypothesized that tumor-specific dependencies could be identified within SCNAs. Using patient-derived tumor xenografts, we found a high degree of response for “genome-matched” therapies, demonstrating the utility of a targeted genome-informed approach. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1

Neurofibromatosis type 1 (NF1) patients develop benign neurofibromas and malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST). These incurable peripheral nerve tumors result from loss of NF1 tumor suppressor gene function, causing hyperactive Ras signaling. Activated Ras controls numerous downstream effectors, but specific pathways mediating the effects of hyperactive Ras in NF1 tumors are unknown. We performed cross-species transcriptome analyses of mouse and human neurofibromas and MPNSTs and identified global negative feedback of genes that regulate Ras/Raf/MEK/ERK signaling in both species. Nonetheless, ERK activation was sustained in mouse and human neurofibromas and MPNST. We used a highly selective pharmacological inhibitor of MEK, PD0325901, to test whether sustained Ras/Raf/MEK/ERK signaling contributes to neurofibroma growth in a neurofibromatosis mouse model (Nf1fl/fl;Dhh-Cre) or in NF1 patient MPNST cell xenografts. PD0325901 treatment reduced aberrantly proliferating cells in neurofibroma and MPNST, prolonged survival of mice implanted with human MPNST cells, and shrank neurofibromas in more than 80% of mice tested. Our data demonstrate that deregulated Ras/ERK signaling is critical for the growth of NF1 peripheral nerve tumors and provide a strong rationale for testing MEK inhibitors in NF1 clinical trials.

BackgroundPrevious studies have independently validated the prognostic relevance of residual cancer burden (RCB) after neoadjuvant chemotherapy. We used results from several independent cohorts in a pooled patient-level analysis to evaluate the relationship of RCB with long-term prognosis across different phenotypic subtypes of breast cancer, to assess generalisability in a broad range of practice settings.MethodsIn this pooled analysis, 12 institutes and trials in Europe and the USA were identified by personal communications with site investigators. We obtained participant-level RCB results, and data on clinical and pathological stage, tumour subtype and grade, and treatment and follow-up in November, 2019, from patients (aged ≥18 years) with primary stage I–III breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy followed by surgery. We assessed the association between the continuous RCB score and the primary study outcome, event-free survival, using mixed-effects Cox models with the incorporation of random RCB and cohort effects to account for between-study heterogeneity, and stratification to account for differences in baseline hazard across cancer subtypes defined by hormone receptor status and HER2 status. The association was further evaluated within each breast cancer subtype in multivariable analyses incorporating random RCB and cohort effects and adjustments for age and pretreatment clinical T category, nodal status, and tumour grade. Kaplan-Meier estimates of event-free survival at 3, 5, and 10 years were computed for each RCB class within each subtype.FindingsWe analysed participant-level data from 5161 patients treated with neoadjuvant chemotherapy between Sept 12, 1994, and Feb 11, 2019. Median age was 49 years (IQR 20–80). 1164 event-free survival events occurred during follow-up (median follow-up 56 months [IQR 0–186]). RCB score was prognostic within each breast cancer subtype, with higher RCB score significantly associated with worse event-free survival. The univariable hazard ratio (HR) associated with one unit increase in RCB ranged from 1·55 (95% CI 1·41–1·71) for hormone receptor-positive, HER2-negative patients to 2·16 (1·79–2·61) for the hormone receptor-negative, HER2-positive group (with or without HER2-targeted therapy; p<0·0001 for all subtypes). RCB score remained prognostic for event-free survival in multivariable models adjusted for age, grade, T category, and nodal status at baseline: the adjusted HR ranged from 1·52 (1·36–1·69) in the hormone receptor-positive, HER2-negative group to 2·09 (1·73–2·53) in the hormone receptor-negative, HER2-positive group (p<0·0001 for all subtypes).InterpretationRCB score and class were independently prognostic in all subtypes of breast cancer, and generalisable to multiple practice settings. Although variability in hormone receptor subtype definitions and treatment across patients are likely to affect prognostic performance, the association we observed between RCB and a patient's residual risk suggests that prospective evaluation of RCB could be considered to become part of standard pathology reporting after neoadjuvant therapy.FundingNational Cancer Institute at the US National Institutes of Health.

최근 대학내 평생교육체제 도입 이후 성공적으로 2단계 사업의 확산을 위하여 대학의 평생교육체제 지원사업(LiFE)의 1주기 성과지표의 다각적인 분석을 수행함으로써 평가체계 개선방안을 제시하고 지 속가능한 평생교육체계의 발전방향을 제시한다. LiFE사업 참여대학 30개 대학이 국가평생교육원에 제 출한 2021년도 대학의 평생교육체제 지원사업 연차평가보고서의 자료를 기준으로 평생교육사업 1기의 핵심성과지표, 개별지표, 자율성과지표 등의 현행 성과평가체계를 다양한 사업의 평가체계 등을 참고하 여 분석하고, 평생교육체제 지원사업 전후의 대학 지표의 변화를 계량적으로 분석하였다. 연구 결과 성 과지표의 측정방법의 모호성으로 객관성과 비교가능성이 낮은 것으로 나타나 사업목적에 부합하는 지 속가능한 지표 개발이 필요하며, 평생교육체제의 수요자인 성인학습자(학생) 관점에서의 평가지표 개발 이 필요한 것으로 나타났다. 또한, 평생교육체제 사업 도입으로 대학의 성과는 통계적으로 유의미하게 발전한 것으로 나타났다. 본 연구는 LiFE 사업의 개별 성과지표의 적정성을 검토함으로써 사업의 목표 및 사업운영과 성과지표의 연계강화를 통해 대학의 평생교육기능 강화의 필요성을 제시하였다. 또한, 대입경로의 다양화, 성인친화형 학사제도 및 지역사회와의 상생을 위한 성과지표 설정이 필요하다.

Importance Skin cancer is the most common cancer in the US; accurate detection can minimize morbidity and mortality. Objective To assess the accuracy of skin cancer diagnosis by lesion type, physician specialty and experience, and physical examination method. Data Sources PubMed, Embase, and Web of Science. Study Selection Cross-sectional and case-control studies, randomized clinical trials, and nonrandomized controlled trials that used dermatologists or primary care physicians (PCPs) to examine keratinocytic and/or melanocytic skin lesions were included. Data Extraction and Synthesis Search terms, study objectives, and protocol methods were defined before study initiation. Data extraction was performed by a reviewer, with verification by a second reviewer. A mixed-effects model was used in the data analysis. Data analyses were performed from May 2022 to December 2023. Main Outcomes and Measures Meta-analysis of diagnostic accuracy comprised sensitivity and specificity by physician type (primary care physician or dermatologist; experienced or inexperienced) and examination method (in-person clinical examination and/or clinical images vs dermoscopy and/or dermoscopic images). Results In all, 100 studies were included in the analysis. With experienced dermatologists using clinical examination and clinical images, the sensitivity and specificity for diagnosing keratinocytic carcinomas were 79.0% and 89.1%, respectively; using dermoscopy and dermoscopic images, sensitivity and specificity were 83.7% and 87.4%, and for PCPs, 81.4% and 80.1%. Experienced dermatologists had 2.5-fold higher odds of accurate diagnosis of keratinocytic carcinomas using in-person dermoscopy and dermoscopic images compared with in-person clinical examination and images. When examining for melanoma using clinical examination and images, sensitivity and specificity were 76.9% and 89.1% for experienced dermatologists, 78.3% and 66.2% for inexperienced dermatologists, and 37.5% and 84.6% for PCPs, respectively; whereas when using dermoscopy and dermoscopic images, sensitivity and specificity were 85.7% and 81.3%, 78.0% and 69.5%, and 49.5% and 91.3%, respectively. Experienced dermatologists had 5.7-fold higher odds of accurate diagnosis of melanoma using dermoscopy compared with clinical examination. Compared with PCPs, experienced dermatologists had 13.3-fold higher odds of accurate diagnosis of melanoma using dermoscopic images. Conclusions and Relevance The findings of this systematic review and meta-analysis indicate that there are significant differences in diagnostic accuracy for skin cancer when comparing physician specialty and experience, and examination methods. These summary metrics of clinician diagnostic accuracy could be useful benchmarks for clinical trials, practitioner training, and the performance of emerging technologies.