OBJECTIVES To determine the clinical features of a novel heart syndrome with transient left ventricular (LV) apical ballooning, but without coronary artery stenosis, that mimics acute myocardial infarction, we performed a multicenter retrospective enrollment study. BACKGROUND Only several case presentations have been reported with regard to this syndrome. METHODS We analyzed 88 patients (12 men and 76 women), aged 67 ± 13 years, who fulfilled the following criteria: 1) transient LV apical ballooning, 2) no significant angiographic stenosis, and 3) no known cardiomyopathies. RESULTS Thirty-eight (43%) patients had preceding aggravation of underlying disorders (cerebrovascular accident [n = 3], epilepsy [n = 3], exacerbated bronchial asthma [n = 3], acute abdomen [n = 7]) and noncardiac surgery or medical procedure (n = 11) at the onset. Twenty-four (27%) patients had emotional and physical problems (sudden accident [n = 2], death/funeral of a family member [n = 7], inexperience with exercise [n = 6], quarreling or excessive alcohol consumption [n = 5] and vigorous excitation [n = 4]). Chest symptoms (67%), electrocardiographic changes (ST elevation [90%], Q-wave formation [27%] and T-wave inversion [97%]) and elevated creatine kinase (56%) were found. After treatment of pulmonary edema (22%), cardiogenic shock (15%) and ventricular tachycardia/fibrillation (9%), 85 patients had class I New York Heart Association function on discharge. The LV ejection fraction improved from 41 ± 11% to 64 ± 10%. Transient intraventricular pressure gradient and provocative vasospasm were documented in 13/72 (18%) and 10/48 (21%) of the patients, respectively. During follow-up for 13 ± 14 months, two patients showed recurrence, and one died suddenly. CONCLUSIONS A novel cardiomyopathy with transient apical ballooning was reported. Emotional or physical stress might play a key role in this cardiomyopathy, but the precise etiologic basis still remains unclear.

Recruiting the Components for Cell Division A complete chromosome set must be apportioned to each daughter cell during cell division. A number of molecular mechanisms check that chromosome pairs or homologs are correctly aligned and attached to microtubules just before they separate to the two daughters; their spatial orientation ensures an even inheritance of the genome. One critical component of this system is the protein kinase Bub1. Kawashima et al. (p. 172 , see the Perspective by Javerzat ; published online 19 November) now show that the main substrate for Bub1 kinase activity in fission yeast is the chromatin protein histone H2A. Phosphorylation of H2A recruits the shugoshin proteins to chromatin, and especially to centromeres, where they also act to ensure correct chromosome segregation. This link between Bub1, histone H2A phosphorylation, and shugoshin is conserved in budding yeast and mammalian cells.

For proper partitioning of chromosomes in mitosis, the chromosomal passenger complex (CPC) including Aurora B and survivin must be localized at the center of paired kinetochores, at the site called the inner centromere. It is largely unknown what defines the inner centromere and how the CPC is targeted to this site. Here, we show that the phosphorylation of histone H3-threonine 3 (H3-pT3) mediated by Haspin cooperates with Bub1-mediated histone 2A-serine 121 (H2A-S121) phosphorylation in targeting the CPC to the inner centromere in fission yeast and human cells. H3-pT3 promotes nucleosome binding of survivin, whereas phosphorylated H2A-S121 facilitates the binding of shugoshin, the centromeric CPC adaptor. Haspin colocalizes with cohesin by associating with Pds5, whereas Bub1 localizes at kinetochores. Thus, the inner centromere is defined by intersection of two histone kinases.

In spite of the clinical usefulness of cisplatin (CDDP), there are many occasions in which it is difficult to continue the administration of CDDP due to its nephrotoxicity and neurotoxicity. We examined the incorporation of CDDP into polymeric micelles to see if this allowed the resolution of these disadvantages. Cisplatin was incorporated into polymeric micelles through the polymer–metal complex formation between polyethylene glycol poly(glutamic acid) block copolymers and CDDP (NC-6004). The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and toxicity studies of CDDP and NC-6004 were conducted in rats or mice. The particle size of NC-6004 was approximately 30 nm, with a narrow size distribution. In rats, the area under the curve and total body clearance values for NC-6004 were 65-fold and one-nineteenth the values for CDDP (P<0.001 and 0.01, respectively). In MKN-45-implanted mice, NC-6004 tended to show antitumour activity, which was comparable to or greater than that of CDDP. Histopathological and biochemical studies revealed that NC-6004 significantly inhibited the nephrotoxicity of CDDP. On the other hand, blood biochemistry revealed transient hepatotoxicity on day 7 after the administration of NC-6004. Furthermore, rats given CDDP showed a significant delay (P<0.05) in sensory nerve conduction velocity in their hind paws as compared with rats given NC-6004. Electron microscopy in rats given CDDP indicated the degeneration of the sciatic nerve, but these findings were not seen in rats given NC-6004. These results were presumably attributable to the significantly reduced accumulation of platinum in nerve tissue when NC-6004 was administered (P<0.05). NC-6004 preserved the antitumour activity of CDDP and reduced its nephrotoxicity and neurotoxicity, which would therefore seem to suggest that NC-6004 could allow the long-term administration of CDDP where caution against hepatic dysfunction must be exercised.

Background— The influences of antiplatelet therapy discontinuation on the risk of stent thrombosis and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation have not yet been addressed adequately. Methods and Results— In an observational study in Japan, 2-year outcomes were assessed in 10 778 patients undergoing sirolimus-eluting stent implantation. Data on status of antiplatelet therapy during follow-up were collected prospectively. Incidences of definite stent thrombosis were 0.34% at 30 days, 0.54% at 1 year, and 0.77% at 2 years. Thienopyridine use was maintained in 97%, 62%, and 50% of patients at 30 days, 1 year, and 2 years, respectively. Patients who discontinued both thienopyridine and aspirin had a significantly higher rate of stent thrombosis than those who continued both in the intervals of 31 to 180 days, 181 to 365 days, and 366 to 548 days after stent implantation (1.76% versus 0.1%, P <0.001; 0.72% versus 0.07%, P =0.02; and 2.1% versus 0.14%, P =0.004, respectively). When discontinuation of aspirin was taken into account, patients who discontinued thienopyridine only did not have an excess of stent thrombosis in any of the time intervals studied. Adjusted rates of death or myocardial infarction at 24 months were 4.1% for patients taking thienopyridine and 4.1% for patients not taking thienopyridine ( P =0.99) in the 6-month landmark analysis. Conclusions— Discontinuation of both thienopyridine and aspirin, but not discontinuation of thienopyridine therapy only, was associated with an increased risk of stent thrombosis. Landmark analysis did not suggest an apparent clinical benefit of thienopyridine use beyond 6 months after sirolimus-eluting stent implantation.

Objectives: This study focused on the presence or absence of vascular invasion and extrahepatic metastasis in hepatocellular carcinoma (HCC) and examined their impact on systemic treatment outcomes. Methods: We retrospectively analyzed 362 patients with unresectable HCC who received first-line systemic therapy. The prognostic evaluation was based on the presence of vascular invasion and extrahepatic metastasis at the time of treatment initiation. Results: Patients with vascular invasion or extrahepatic metastasis (advanced group) had significantly worse outcomes than those without these features (intermediate group), with median survival times of 434 and 658 days, respectively. Further subdivision of the advanced group into three categories—patients with only extrahepatic metastasis (m group, n = 77), patients with only vascular invasion (v group, n = 78), and patients with both vascular invasion and extrahepatic metastasis (vm group, n = 52)—revealed that the m group had significantly better outcomes than those in the other two groups, with median survival times of 649, 323, and 187 days, respectively. A comparison of the clinical backgrounds among the three groups demonstrated that the m group had significantly better liver function at the time of treatment initiation than that in the other two groups. Multivariable analysis, including performance status, Child–Pugh score, and the use of immune checkpoint inhibitors as first-line therapy, identified the m group as an independent and significant prognostic factor (hazard ratio, 0.50). Conclusions: Unresectable HCC with extrahepatic metastasis and no vascular invasion represents a novel staging category for systemic treatment.

Background/Aim: The porous glass membrane pumping emulsification device enhances local therapeutic effects of transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma (HCC); however, limited clinical outcomes have been reported. This study aimed to investigate the efficacy and safety of transarterial chemoembolization using the glass membrane pumping emulsification device for HCC. Patients and Methods: Between 2019 and 2023, 58 patients (median age=73 years) with unresectable HCC underwent 73 transarterial chemoembolizations using the glass membrane pumping emulsification device at the Nagoya University Hospital. Treatment effects were assessed using contrast-enhanced computed tomography 1-3 months after therapy and every 2-3 months thereafter. Results: The median size of treated tumors was 25.5 mm (45 solitary nodules). The median dosage of ethiodized oil mixed with the epirubicin solution was 3 ml. Complete and partial response were observed in 73% and 11% of patients, respectively. Local control rates at 6 and 12 months were 82.8% and 59.8%, respectively. The median time to recurrence after treatment was 581 days. No major treatment-related complications occurred. The number of tumors and therapeutic effects of the initial transarterial chemoembolization were significantly associated with better local control. Conclusion: The glass membrane pumping emulsification device facilitated the accumulation of more concentrated ethiodized oil within the tumor and effective local control.

As practice patterns and hepatitis C virus (HCV) genotypes (GT) vary geographically, a global real-world study from both East and West covering all GTs can help inform practice policy toward the 2030 HCV elimination goal. This study aimed to assess the effectiveness and tolerability of DAA treatment in routine clinical practice in a multinational cohort for patients infected with all HCV GTs, focusing on GT3 and GT6.

Background:

 Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune disease characterized by systemic inflammation and tissue damage in multiple organs. Auto-antibodies directed against nucleic acids are a hallmark of the disease. Toll-like receptor (TLR) 7 and TLR8 are endosomal receptor of nucleic acids, which have been implicated in SLE pathogenesis; however, the relative contribution of the two is uncertain. This point deserves clarification in consideration of several dual TLR7/TLR8 small molecule inhibitors that are being developed for the treatment of SLE in contrast with DS-7011a,¹⁾ an anti-TLR7-specific monoclonal antibody that inhibits only TLR7. 

Objectives:

 In this study, we performed gene signature (GS) analysis using public transcriptome datasets to investigate the involvement of TLR7 and TLR8 in the pathogenesis of SLE and to further characterize TLR7 involvement with reference to treatment and ethnicity. 

Methods:

 Three whole blood transcriptome datasets from SLE patients and one skin transcriptome dataset from discoid and subacute cutaneous lupus erythematosus (CLE) patients were obtained from the Gene Expression Omnibus (GEO) database. The TLR7 and TLR8 GS were defined based on our own experimental data and the interferon (IFN)-Type I GS as published.^2,3) GS scores were calculated as published,⁴⁾ compared between healthy subjects and SLE patients and among subgroups of SLE patients, and analyzed for correlation between GS. 

Results:

 TLR7 GS scores were higher in SLE patients compared with healthy subjects, but TLR8 GS scores were similar between the two groups (Figure 1a). TLR7 GS scores remained higher in SLE patients than healthy subjects, even when treated with standard therapies such as steroids, hydroxychloroquine, and mycophenolate mofetil (Figure 1b). TLR7 GS scores were higher in SLE patients than healthy subjects across all the evaluated ethnicities, including African Americans, whose SLE may be particularly difficult to treat (Figure 1c). In addition, TLR7 GS scores were also high in SLE patients with different degrees of disease activity, including those with low SLEDAI scores, and regardless of skin lesions. TLR7 GS scores correlated with IFN-Type I GS scores and, in discoid and subacute CLE patients, not only in blood but also in skin. On the other hand, TLR8 GS scores did not show correlation with IFN-Type I GS scores. 

Conclusion:

 These results indicate that TLR7 rather than TLR8 is involved in the pathogenesis of SLE. TLR7 involvement is evident under various conditions of treatment and ethnicity. These results support TLR7 as a critical pharmacological target against SLE rather than TLR8, justifying and valorizing the development of DS-7011a, a TLR7-specific inhibitor, for the treatment of SLE. 

REFERENCES:

 [1] Manno A, Honda T, Kuwata C, et al., Targeting Toll-Like Receptor 7 with DS-7011a, a Promising Novel Antagonistic Antibody for the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus. ACR 2023; 0896 [2] Furie R, Khamashta M, Merrill JT, et al., Anifrolumab, an anti–Interferon-α receptor monoclonal antibody, in moderate-to-severe systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2017;69:376-386 [3] Chia YN, Tummala R, Mai TH, et al., Relationship between anifrolumab pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy in patients with moderate to severe systemic lupus erythematosus. J Clin Pharmacol. 2022;62:1094-1105 [4] Martin F, Thomson TM, Sewer A, et al. Assessment of network perturbation amplitudes by applying high-throughput data to causal biological networks. BMC Syst Biol. 2012;6:54. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 Tomohiro Honda Daiichi Sankyo Co., Ltd., Atsushi Manno Daiichi Sankyo Co., Ltd., Shinnosuke Yamada Daiichi Sankyo Co., Ltd., Jun Ishiguro Daiichi Sankyo Co., Ltd., Yoshiaki Tomimori Daiichi Sankyo Co., Ltd., Giorgio Senaldi Daiichi Sankyo, Inc., Jun Tanaka Daiichi Sankyo, Inc.