We present a safe and convenient cross-coupling strategy for the large-scale synthesis of biaryls, commercially important structures often found in biologically active molecules. In contrast to traditional cross-couplings, which require the prior preparation of organometallic reagents, we use a copper catalyst to generate the carbon nucleophiles in situ, via decarboxylation of easily accessible arylcarboxylic acid salts. The scope and potential economic impact of the reaction are demonstrated by the synthesis of 26 biaryls, one of which is an intermediate in the large-scale production of the agricultural fungicide Boscalid.

This tutorial review provides a comparison between the concepts of catalytic decarboxylative and decarbonylative couplings for the ipso-substitution of carboxylate groups, and illustrates their potential benefits over alternative C–C bond-forming reactions. Redox-neutral decarboxylative reactions allow generating organometallic species with nucleophilic reactivity via the extrusion of carbon dioxide from metal carboxylates. Such C–C bond activating processes provide a way of employing carboxylate salts as substitutes for the traditional sources of carbon nucleophiles, i.e. stoichiometric organometallic reagents. If the decarboxylation of carboxylic acids is performed under oxidative conditions, organometallic species with electrophilic reactivity are obtained instead. These can alternatively be accessed via the extrusion of carbon monoxide from acyl–metal species generated via the oxidative addition of activated carboxylic acid derivatives (e.g. acid chlorides, anhydrides or esters) to metal complexes. In the latter two reaction types, carboxylic acids thus become substitutes for organohalides. The complementary redox-neutral and oxidative decarboxylative and decarbonylative reaction modes allow the broad use of carboxylic acids as substrates in C–C bond-forming reactions. Their applicability, scope and limitations are discussed using the examples of Heck reactions, cross-couplings and direct arylations.

A new strategy for the regiospecific construction of unsymmetrical biaryls is presented, in which easily available salts of carboxylic acids are decarboxylated in situ to give arylmetal species that serve as the nucleophilic component in a catalytic cross-coupling reaction with aryl halides. The catalyst system consists of a copper phenanthroline complex that mediates the extrusion of CO2 from aromatic carboxylates to generate arylcopper species, and a palladium complex that catalyzes the cross-coupling of these intermediates with aryl halides. This bimetallic system allows the direct coupling of various aryl, heteroaryl, or vinyl carboxylic acids with aryl or heteroaryl iodides, bromides, or chlorides at 160 degrees C in the presence of a mild base such as potassium carbonate. The present scope and potential economic impact of the reaction are demonstrated by the synthesis of 42 biaryls, some of which are of substantial industrial relevance. Remaining challenges and future perspectives of the new transformation are discussed.

The power of two metals: A Pd/Cu catalyst system mediates the in situ formation of acyl nucleophiles by decarboxylation of readily accessible and stable salts of α-oxocarboxylic acids and their cross-coupling with aryl or heteroaryl bromides to give ketones. The reaction may be used in the presence of many functional groups and provides good yields. Supporting information for this article is available on the WWW under http://www.wiley-vch.de/contents/jc_2002/2008/z705127_s.pdf or from the author. Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article.

Abstract In organischen Molekülen zählen Carbonsäuregruppen zu den häufigsten Funktionalitäten. Seit langem dienen aktivierte Derivate der Carbonsäuren als vielseitige Anknüpfungspunkte bei Derivatisierungen und beim Aufbau von Kohlenstoffgerüsten. In den letzten Jahren sind zahlreiche katalytische Transformationen entdeckt worden, mit deren Hilfe Carbonsäuren ohne zusätzlichen Aktivierungsschritt direkt als Bausteine nutzbar werden. Über vielfältige Reaktionspfade wurde so aus dieser einzelnen Funktionalität eine große Zahl unterschiedlicher Produktklassen zugänglich. Der Vortitel illustriert einen wichtigen Grund dafür: In den Katalysezyklen kann aus Acylmetallkomplexen Kohlenmonoxidgas, aus Carboxylatkomplexen gasförmiges Kohlendioxid freigesetzt werden, wobei jeweils unterschiedliche metallorganische Spezies gebildet werden. So können Carbonsäuren zu Syntheseäquivalenten von Acyl‐, Aryl‐ oder Alkylhalogeniden sowie von metallorganischen Reagentien werden. Dieser Aufsatz gibt einen Überblick über interessante katalytische Transformationen von Carbonsäuren und einigen aus ihnen in situ zugänglichen Derivaten. Er soll dazu einladen, diese neuen Methoden zu ergänzen, weiter zu entwickeln und in der organischen Synthese einzusetzen.

Potassium (trifluoromethyl)trimethoxyborate is introduced as a new source of CF(3) nucleophiles in copper-catalyzed trifluoromethylation reactions. The crystalline salt is stable on storage, easy to handle, and can be obtained in near-quantitative yields simply by mixing B(OMe)(3), CF(3)SiMe(3), and KF. The trifluoromethylation reagent allows the conversion of various aryl iodides into the corresponding benzotrifluorides in high yields under mild, base-free conditions in the presence of catalytic quantities of a Cu(I)/1,10-phenanthroline complex.

In the presence of copper thiocyanate, sodium thiocyanate and the inexpensive, easy-to-use trifluoromethylating reagent Me3Si–CF3, diazonium salts are smoothly converted into the corresponding aryl trifluoromethyl thioethers. Combined with diazotisation, this convenient and inexpensive method allows the straightforward synthesis of aryl or heteroaryl trifluoromethyl thioethers from the corresponding anilines.

Abstract A copper‐CF 2 H complex generated in situ from copper thiocyanate and TMSCF 2 H smoothly converts organothiocyanates into valuable difluoromethyl thioethers. This reaction step can be combined with several thiocyanation methods to one‐pot protocols, allowing late‐stage difluoromethylthiolations of widely available alkyl halides and arenediazonium salts. This strategy enables the introduction of difluoromethylthio groups—a largely unexplored substituent with highly promising properties—into drug‐like molecules.

Palladium-catalyzed cross-couplings of aryl chlorides usually call for bulky, electron-rich ligands such as phosphines or heterocyclic carbenes. We have now found that similarly powerful cross-coupling catalysts are obtained by the reaction of palladium salts with alkynyllithium reagents. The species initially formed in this process was characterized as a dilithium tetraalkinyl palladate complex. It catalyzes the coupling of aryl chlorides with the lithium salts of various terminal alkynes to give alkynyl arenes. The isolated Li-alkynyl-Pd complex also efficiently promotes the reaction of aryl, and allyl chlorides with (hetero)aryl-, alkyl-, and allyllithium compounds as well as lithium amides. None of these reactions proceeded in the presence of palladium salts alone. The preparative utility of this approach was demonstrated by the synthesis of 49 molecules, including pharmaceutically relevant compounds.

Abstract Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungen von Arylchloriden erfordern zumeist sterisch anspruchsvolle, elektronenreiche Liganden wie Phosphine oder heterocyclische Carbene. Die Reaktion von Palladiumsalzen mit Alkinyllithium‐Reagenzien liefert jedoch ähnlich leistungsfähige Kreuzkupplungskatalysatoren. Dabei werden zunächst Dilithium‐Tetraalkinylpalladat‐Komplexe gebildet. Diese katalysieren die Kupplung von Arylchloriden mit Lithiumsalzen diverser terminaler Alkine unter Bildung von Alkinylarenen. Isolierte Li‐Alkinyl‐Pd‐Komplexe vermitteln auch Kupplungen von Aryl‐ und Allylchloriden mit (Hetero)aryl‐, Alkyl‐ und Allyllithiumverbindungen sowie mit Lithiumamiden. Keine dieser Reaktionen läuft in Gegenwart unmodifizierter Palladiumsalze ab. Der präparative Nutzen dieses Ansatzes wurde durch die Synthese von 49 Molekülen nachgewiesen, darunter pharmazeutisch relevante Verbindungen.