The androgen receptor (AR) is involved in the development and progression of prostate cancer. In order to find new compounds that may present novel mechanisms to attenuate the function of AR, we investigated the effect of a natural flavonoid chemical, quercetin, on androgen action in an androgen-responsive LNCaP prostate cancer cell line. Western blot analysis showed that AR protein expression was inhibited by quercetin in a dose-dependent manner. To demonstrate that the repression effects on AR expression can actually reduce its function, we found that quercetin inhibited the secretion of the prostate-specific, androgen-regulated tumor markers, PSA and hK2. The mRNA levels of androgen-regulated genes such as PSA, NKX3.1 as well as ornithine decarboxylase (ODC) were down-regulated by quercetin. Transient transfections further showed that quercetin inhibited AR-mediated PSA expression at the transcription level. Finally, it was demonstrated that quercetin could repress the expression of the AR gene at the transcription level. Our result suggests that quercetin can attenuate the function of AR by repressing its expression and has the potential to become a chemopreventive and/or chemotherapeutic agent for prostate cancer.

Cuproptosis is a new cell death that depends on copper (Cu) ionophores to transport Cu into cancer cells, which induces cell death. However, existing Cu ionophores are small molecules with a short blood half-life making it hard to transport enough Cu into cancer cells. Herein, a reactive oxygen species (ROS)-sensitive polymer (PHPM) is designed, which is used to co-encapsulate elesclomol (ES) and Cu to form nanoparticles (NP@ESCu). After entering cancer cells, ES and Cu, triggered by excessive intracellular ROS, are readily released. ES and Cu work in a concerted way to not only kill cancer cells by cuproptosis, but also induce immune responses. In vitro, the ability of NP@ESCu to efficiently transport Cu and induce cuproptosis is investigated. In addition, the change in the transcriptomes of cancer cells treated with NP@ESCu is explored by RNA-Seq. In vivo, NP@ESCu is found to induce cuproptosis in the mice model with subcutaneous bladder cancer, reprograming the tumor microenvironment. Additionally, NP@ESCu is further combined with anti-programmed cell death protein ligand-1 antibody (αPD-L1). This study provides the first report of combining nanomedicine that can induce cuproptosis with αPD-L1 for enhanced cancer therapy, thereby providing a novel strategy for future cancer therapy.

e16572 Background: The first-line regimens for locally advanced or metastatic urothelial carcinoma(la/mUC)remain an unmet need. RC48-ADC has been approved in China for platinum-refractory la/mUC with HER2 overexpression (IHC 2+ or 3+). Cadonilimab (AK104, PD-1/CTLA-4 bsAb) showed encouraging antitumor activity in gynecologic cancer, urological tumors, etc. The aim of this study is to evaluate the efficacy and safety characteristics of RC-48 ADC combined with cadonilimab in the treatment of la/mUC with HER2 expression. Methods: This is an open-label, multicenter, prospective, phase 2 trial to evaluate RC48-ADC combined with cadonilimab in mUC. The study set a safe introduction period, 6 patients were included and received the initial dose of RC48-ADC at 2 mg/kg combined with cadonilimab at 6 mg/kg every two weeks. If no DLT event occurred in the 6 patients, then continued to expand 30 patients, with an expected sample size of 36 cases; If DLT safety event occurred in 6 cases, the RC48-ADC dose reduced to 1.5 mg/kg and cadonilimab dose reduced to 4 mg/kg for Q2W; Treatment continued until disease progression, intolerable toxicity, death, etc. Primary endpoint was ORR and safety, Secondary endpoints included DOR, PFS, OS, and exploration of tumor biomarkers. Results: By the cutoff date of 4 February 2024, Thirteen la/mUC patients were enrolled who have not received systematic treatment or intolerant to cisplatin or refuse chemotherapy {8 males; median age 72 y [61-83]; 77%(10/13) of patients had distant metastasis. HER2 expression IHC 2+ or 3+ was in 85% patients (11/13), and PD-L1 low expression was 100% (6/6)}. Dose-limiting toxicity was observed (Bullous rash, ALT/AST elevated) among first 6 patients, therefore reduced cadonilimab from 6mg/kg to 4mg/kg Q2W, RC48-ADC remained. 8 patients have efficacy evaluation, ORR was 75.0% (6/8), including 12.5% CR (1/8). DCR was 100%. Median progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were not reached. 69.2% (9/13) Pts experienced treatment-related adverse events (TRAEs). The most common TRAEs were AST/ALT increase (30.8%), fever (23.1%), anemia (23.1%), rash (15.4%), and pruritus (15.4%), etc. TRAEs ≥G3 were occurred in 15.4%(2/13) patients, one patient died due to a cerebrovascular event. 30.8% had immune-related AEs(≥G3 irAE 15.4%), including immune-related skin reactions, hepatitis, and colitis. Conclusions: This was the first study to evaluate RC48-ADC in combination with cadonilimab (anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody) in urothelial carcinoma. Preliminary results showed that the combination have promising efficacy in first-line treatment of la/mUC and a manageable safety profile, it may potentially provide a new option for la/mUC treatment, especially for those who cannot tolerate cisplatin-based chemotherapy. Clinical trial information: NCT06178601 .

At present, biopsy is essential for the diagnosis of prostate cancer (PCa) before radical prostatectomy (RP). However, with the development of prostate-specific membrane antigen positron emission tomography/computed tomography (PSMA PET/CT) and multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI), it might be feasible to avoid biopsy before RP. Herein, we aimed to explore the feasibility of avoiding biopsy before RP in patients highly suspected of having PCa after assessment of PSMA PET/CT and mpMRI.

e16591 Background: The current standard of care for MIBC is neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy followed by radical cystectomy (RC). However, more than 40% patients are ineligible for cisplatin-based chemotherapy. The adverse reactions, comorbidities and high recurrence rate also limited the implementation of neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy. The combination application in perioperative of RC48-ADC and PD-1/CTLA-4 antibody may have synergistic anti-tumor effects and achieve more clinical benefit. Methods: This single arm, open-label, multicenter study evaluates the effectiveness and safety of disitamab vedotin (RC48-ADC), a humanized anti-HER2 antibody conjugated with monomethyl auristatin E, plus cadonilimab (AK104, PD-1/CTLA-4 bispecific antibody) as a novel neoadjuvant and adjuvant therapy in patients (pts) with treatment-naïve HER2-expressing (Immunohistochemistry, IHC 1+, 2+, 3+) MIBC (T2-T4a, N0-1, M0; ECOG PS score 0-1). Eligible pts received neoadjuvant RC48-ADC (2.0 mg/kg D1 Q2W, 4 cycles) + AK104 (6.0 mg/kg D1 Q2W, 4 cycles) followed by RC and RC48-ADC (2.0 mg/kg D1 Q3W, 6 cycles) + AK104 (10.0 mg/kg D1 Q3W, 14 cycles) of adjuvant treatment post-surgery. The primary end point was pathologic complete response (pCR, pT0N0M0). Secondary end points were pathologic downstaging rate, disease-free survival, overall survival, objective response rate, and safety. Results: As of January 2024, 18 (16 males, 2 Females) out of the planned 36 pts have been enrolled in the study with median age of 65.5 (44-80) years. HER2 expression was positive (IHC 2+ or 3+) in 84.6% pts, and PD-L1 positive (CPS ≥ 10) in 50%. Five pts had completed neoadjuvant therapy, and 2 pts (2/5) achieved partial response (PR), while 3 (3/5) stable disease (SD), with 100% (5/5) disease control rate (DCR). Four pts underwent RC and 1 refused, all 4 pts (100%) were pathologic downstaging to ≤ypT1N0M0, and 2 of them (2/4, 50%) achieved pCR who were both assessed as SD by imaging techniques before. The most common TRAEs in 14 pts who had undergone more than 1 cycle treatment was pruritus (35.7%). Two cases of Grade ≥3 TRAEs were observed (14.3%), a patient bearing background disease of hypertension experienced grade 4 myocarditis, and another patient with underlying renal insufficiency experienced grade 3 diarrhea. Conclusions: This is the first study to evaluate the effectiveness and safety in perioperative of HER2 targeting ADC plus PD-1/CTLA-4 bispecific antibody in HER2-expressing MIBCs. And neoadjuvant RC48-ADC combined with AK104 showed promising anti-tumor activity with high pCR rate and well tolerance in MIBC pts. More specific pathological assessment results and long-term survival data post adjuvant therapy are worth anticipating. Clinical trial information: NCT06074484 .

Evaluation of neobladder function in patients with long-term survival and no recurrence after laparoscopic radical cystectomy and intracorporeal Xing's neobladder. The clinical data of laparoscopic radical cystectomy and intracorporeal Xing's neobladder in long-term survival patients with bladder cancer treated in Beijing Chaoyang Hospital from July 2013 to July 2018 were analyzed retrospectively. All 17 patients underwent the surgery by the same surgical team, including 15 males and 2 females, whose mean age at the time of operation was (55.9±7.6) years. Thepostoperative urinary function and renal function were summarized. All operations were successfully completed. The mean operative time was (340±62) min. All patients were followed up for a long time, with a median follow-up time of 80(70, 96) months, Urinary continence was achieved in 17 (100%)casesduring the day and 13 (76.5%) cases at night, with a median bladder volume of 350 (200, 400) ml. All patients had good urinary control after surgery, and no hydronephrosis or creatinine increase was found in reexamination.After the application of Xing's neobladder operation, the patient maintained acceptable urinary control status after the operation, and the long-term follow-up effect was satisfactory.