Patients with pancreatic cancer (PC) showing mismatch repair (MMR) deficiency may benefit from immunotherapy. Microsatellite instability (MSI) is a hallmark of MMR deficiency (MMR-D). Here, we estimated the prevalence of MSI in PC, investigated germline and somatic mutations in the three MMR genes (MLH1, MSH2, and MSH6), and assessed the relationship between MMR genes mutations and MSI status in PC. Clinical specimens from PC patients were analyzed using targeted next-generation sequencing, including paired normal and tumor specimens from 155 patients, tumor-only specimens from 86 patients, and normal-only specimens from 379 patients. The MSI status of 235 PCs was assessed via PCR. Pathogenic/likely pathogenic (P/LP) germline variants in the MMR genes were identified in 1.1% of patients, while somatic variants were found in 2.6% of patients. No MSI-H tumors were detected. One patient carried two variants (P (VAF = 0.57) and LP (VAF = 0.25)) simultaneously; however, their germline/somatic status remains unknown due to the investigation focusing solely on the tumor and MSI analysis was not performed for this patient. MSI is rare in PC, even in tumors with MMR genes mutations. Our findings underscore the importance of assessing tumor MMR-D status in PC patients with confirmed Lynch syndrome when deciding whether to prescribe immunotherapy.

Background: Due to the low efficacy of PD-L1 antibodies in second and subsequent lines of metastatic gastric cancer (mGC), the optimal treatment strategy of such patients and appropriate choice of predictive biomarkers remain challenging. The aim of our study is to assess the efficacy of immune checkpoint inhibitors monotherapy in patients with mGC in routine clinical practice, especially in heavily-pretreated patients. Materials and methods: We retrospectively analyzed data of patients treated in five oncology centers in Moscow between 2018 and 2023, who received nivolumab or pembrolizumab for advanced gastric cancer. Primary end-point of our study was 6-months PFS. Secondary end-points were overall survival (OS), objective respons e rate (ORR), and disease control rate (DCR). Toxicity was assessed using CTC AE v5.0 scale. Results: 122 patients with mGC who received immune checkpoint inhibitors were included between 1 January 2018 and 28 February 2023. 6-months PFS rate was 31,6 %. The median OS was 7 months (95 % CI: 2–20), the median PFS was 3 months (95 % CI: 1,5–9,5). A statistically significant difference in OS was detected in patients with MSI compared to MSS (25 months vs 6 months; 95 % CI: 0,21–0,86; HR: 0,43). A trend towards higher PFS was observed as well (10 months in MSI vs 3 months in MSS; 95 % CI:0,26–1,01; HR: 0,51). No statistical significance in PFS and OS according to PD-L1 CPS was found among patients with MSS. ORR and DCR were 36,6 % and 10,6 %, respectively. No cases of pseudoprogression or fatal immune-related AEs were observed. Conclusion: Our real-world data is consistent with published literature and the results from clinical trials. Further studies are needed to determine prognostic factors and to establish prognostic model of patients receiving ICIs for optimal treatment strategy of mGC.

Highlights•No differences were observed in ORR for belzutifan 200 mg QD and 120 mg QD (23.1% vs 23.7%; one-sided P = 0.5312)•Similar clinical outcomes for belzutifan 200 mg and 120 mg dose groups were also observed for DOR, PFS, and OS•More dose modifications and treatment discontinuations due to AEs were observed with belzutifan 200 mg than 120 mg•These results further support 120 mg QD as the preferred dose for belzutifanAbstractBackgroundBelzutifan is a first-in-class HIF-2α inhibitor approved at a dose of 120 mg once daily for certain adults with VHL disease and adults with advanced renal cell carcinoma (RCC) following therapy with a programmed death receptor (or ligand)-1 (PD-[L]1) inhibitor and a vascular endothelial growth factor tyrosine kinase inhibitor. However, whether belzutifan dose could be optimized is unclear.Patients and methodsThe phase 2 LITESPARK-013 study (NCT04489771) enrolled patients with advanced clear cell RCC whose disease progressed after 1-3 prior systemic therapies, including an anti–PD-(L)1 regimen. Patients were randomly assigned 1:1 to receive belzutifan 120 mg or 200 mg once daily. The primary endpoint was objective response rate (ORR) per RECIST v1.1. Secondary endpoints included duration of response (DOR), progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and safety.ResultsOverall, 154 patients were enrolled (120 mg: n = 76; 200 mg: n = 78). Median follow-up was 20.1 months (range 14.8-28.4). ORR was 23.7% vs 23.1% for the 120 mg and 200 mg groups, respectively (P = 0.5312; −0.5% [95% CI, −14.0 to 12.9]. Median DOR was not reached for the 120 mg arm and was 16.1 months (2.1+ to 23.5+) for the 200 mg arm. No between-group differences were observed for PFS (HR 0.94 [95% CI 0.63-1.40]) or OS (medians not reached; HR 1.11 [95% CI, 0.65-1.90]). Grade 3 or 4 treatment-related adverse events were observed in 35 patients (46.1%) in the 120 mg group and 36 patients (46.2%) in the 200 mg group.ConclusionThe efficacy of belzutifan was similar between the 120-mg dose and the 200-mg dose for previously treated clear cell RCC. Safety at both doses was consistent with the known safety profile of belzutifan. These results further support 120 mg once daily as the preferred dose for belzutifan.

e18052 Background: According to Globocan in 2020 were identified 98 412 new cases of oropharyngeal squamous cell carcinoma in the world. It was proved that the human papillomavirus (HPV) is a favorable prognostic factor. Patients with HPV-positive oropharynx cancer have higher indicators of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). As induction chemotherapy, the only TPF regimen (cisplatin/ docetaxel/ 5-fluorouracil) has been approved which has high toxic profile. Published results of randomized trials demonstrate the possibility of de-escalation CRT without reduction OS and PFS, but there is no data about safety of de-escalated IC regimen. Given the high toxicity of the standard regimen, as well as the presence of a favorable prognostic factor (HPV infection), since 2021 has started a prospective trial, investigating the possibility of use the dual-component IC regimen according to the TP scheme (cisplatin/ docetaxel). Objective: Improve the results of treatment of patients with locally advanced HPV- positive squamous cell carcinoma of the oropharynx by optimizing the scheme IC. Methods: In the prospective trial included 68 patients with p16-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma (T3-4N0-1M0, or T1-4N2-3M0), who were divided into 2 equal groups. The research group received 3 cycles of IC to the de-escalated TP regimen and the control group according to the standard three-component TPF regimen. After completion IC patients of both groups had a standard CRT 70 Gy with carboplatin AUC 2.0 weekly. The primary endpoints were the assessment of objective response rate after the IC and toxicity. The Secondary endpoints: 1-year OS and PFS. Results: Complete response (CR) was achieved in 3 patients (8,8%), a partial response (PR) in 22 (64,7%), stable disease (SD) in 8 (23,5%) patients in the research arm. In the control arm: CR 4 patients (11,8%), PR 24 (70,6%), SD 6 (17,6%) patients. Both IC regimens demonstrated high efficacy rates, and there was no statistically significant ORR in the group (p=0,2133).Toxic manifestations were often observed in the arm of standard IC. The higher incidence of mucositis in the control group was statistically significant (p=0,025). The effect of IC regimen on subsequent CRT was also assessed. In the research arm, the time before the start of CRT was statistically significantly less than in the control arm (30 days vs 63 days, p=0,0035.). And the period of development mucositis of CRT in the TP group was longer than in the TPF group (34G vs 32G, p=0,0298). 1 year - PFS 94%, 1 year - OS 100% in the research group and 92% and 100% in the control arm. There was no statistically significant 1 year – PFS and 1 year - OS in the group (р=0,6547). Conclusions: The research scheme of IC demonstrated high results of an objective response, 1-year OS and 1 year - PFS, comparable to the standard TPF scheme, against the background of better tolerance.

e13053 Background: The data of ALP efficacy after FUL, chemotherapy (CT) and in later lines is limited. Only a small percentage of pts in BYLieve trial in cohort C received FUL (32%), CT (37%) and received ALP in later lines (only 4 pts received ALP in 4/4L+ lines). Therefore, we reported the real-world data of ALP+FUL efficacy in pts with HR+/HER2−ABC with PIK3CAm from initial year access in Russian Federation. Methods: Pts with HR+/HER2- ABC with PIK3CAm were treated with ALP 300mg QD orally and FUL 500mg IM until disease progression or intolerance. The primary endpoints were progression free survival (PFS) and clinical benefit (CB) defined per RECIST 1.1. Here we present the results of treatment pts with ALP+FUL in routine practice after prior FUL, chemotherapy and outcomes depend on the line of therapy in which pts received ALP+FUL. Results: 139 pts with HR+/HER2-ABC with PIK3CAm were included in our retrospective analysis from 2020 to 2023. Median lines of previous treatment in ABC was three (1-9), the most pts have received CDK 4/6, n=123 (86%), fulvestrant-containing regimens, n=83 (79%) and CT, n=77 (55%). The median of PFS (mPFS) on ALP+FUL was 7.0 months (CI 95%: 5.0-8.9); CB was achieved in 58% of pts, including partial response in 18% and stable disease ≥6 months in 40% pts. The mPFS was statistically longer in pts who didn’t receive CT and FUL compared with pts who had prior CT and FUL-containing regimens (Table). Pts received AlP+FUL in the 2L (n=45, 32%), 3L (n=35, 25%), 4L and 4L+ (n=59, 42%). The mPFS was statistically longer in pts treated with ALP+FUL in earlier lines (Table 1). The pts received metformin for hyperglycemia (HG) prevention according to their metabolic status; any grade of hyperglycemia (HG) was reported in 86 out of 138 pts (62%). HG grade (G) 1 was detected in 43 (31%) pts, G2 – in 27 (20%) pts, G3 – in 16 (12%) pts and no cases HG G4 were detected. 14 patient required ALP dose reductions to 250 mg due to HG G3; 3 pts discontinued ALP due to HG. Other most common AEs included rash and creatinine increase. The pts received cetirizine 10 mg orally during 4 weeks for rash prevention; rash any G occurred in 53 (39%) pts (G1 - 7%, G2 -10% G3 -19%, G4 - 0,7%), 20 pts required ALP dose reductions to 250 mg due to rash G3 and 11 pts discontinued ALP due to AEs. Blood creatinine increase was detected in 21/139 – all G 1-2. Conclusions: ALP+FUL demonstrated high efficacy in heavily pretreated pts with HR+/HER2- ABC with PIK3CAm in routine practice. ALP+FUL should be used in earlier lines of treatment in metastatic setting before chemotherapy and/or fulvestrant-containing regimens. [Table: see text]

Introduction. Microsatellite instability, PD-L1 CPS expression, high tumor mutational burden (TMB), and the presence of Epstein-Barr virus are the main tumor predictors of the response to immunotherapy in patients with metastatic gastric cancer (mGC). However, selecting patients for immunotherapy in mGC seems challenging due the lack of an optimal cut-off for PD-L1 CPS expression in microsatellite-stable gastric adenocarcinomas, significant benefit from anti-PD-L1 inhibitors in late-line treatment, and inaccessibility of Epstein-Barr virus and TMB determination in real clinical practice. Aim. The aim of our study is to determine prognostic and predictive biomarkers of patients, who received ICIs for mGC. Materials and methods. Our study included patients with mGC treated with anti-PD1 antibodies between 2018 and 2023 in five oncology centers in Moscow. Variables with p <0.05 obtained from a univariate analysis, were selected to perform multivariate analysis. According to the number of prognostic factors, patients were stratified into two groups with favorable and unfavorable prognosis. The optimal cut-off of the neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) to predict of the efficacy of immunotherapy was determined using ROC analysis. The Kaplan–Meier method was performed to analyze survival curves of patients according to prognostic groups and NLR levels and the log-rank -test was used to compare the differences. Statistics was performed using the IBM SPSS v. 22 and PRISM 10. Results. Between January 1, 2018 and February 28, 2023, 122 patients with mGC who received ICIs were included. NLR was analyzed in 71 (58 %) patients out of 122. The median NLR was 2.36 (0.41–10.00). The cut-off of NLR for predicting mortality was 1.8 (AUC 0.81, p <0.001). The median of PFS and OS in patients with high NLR (NLR ≥1.8) were 2 and 4 months, respectively; mOS and mPFS in the low NLR group were not achieved ( p <0.001). Eight factors were statistically significant in univariate analysis of patients with MSS: ECOG status (0–1 and 2–3), signet-ring cell histology, primary tumor, the number of organs with metastases (1–2 and 3 or more), ascites, pain, the line of immunotherapy (I–II and III–IV) and N LR level. Multivariate analyses revealed the presence of ascites ( p = 0.001), immunotherapy administration in III– IV lines ( p = 0.02), and NLR≥1.8 ( p = 0.004) were independent prognostic factors for OS. Each factor was assigned with a score from 1 to 2, depending on its significance: presence of ascites – 2 points, high NLR – 2 points, III–IV line of immunotherapy – 1 point. Patients were stratified into two prognostic groups according to the number of prognostic factors – the group with favorable prognosis (0–2 points, n = 20) and unfavorable prognosis (3–5 points, n = 22). The mOS of patients with favorable and unfavorable prognosis was 6 months and 3 months, respectively ( p = 0.048). Conclusion. Ascites, NLR level of ≥1.8 and administration of ICIs in late setting are associated with low efficacy of immunotherapy in patients with MSS mGC. Further research should be planned including more patients and those who did not receive ICIs to determine the prognostic significance of our model.