Anticoagulation and antiplatelet therapy effectively inhibit neointimal hyperplasia (NIH) in both arterial and venous systems but not in arteriovenous fistulae (AVF). The main site of AVF failure is the juxta-anastomotic area that is characterized by disturbed flow compared to laminar flow in the arterial inflow and the venous outflow. We hypothesize that early thrombus formation is required for eccentric and heterogenous NIH under disturbed flow.

Objectives: Arteriovenous fistulae (AVF) are the preferred vascular access for patients with end-stage renal disease (ESRD) but have high rates of primary failure. Models of AVF using mice with chronic kidney disease (CKD) show diminished maturation and increased failure compared to AVF using wild type mice. Since mice with CKD show increased TGF-β1 expression and activity in the AVF model, and TGF-β1 signaling can alter autophagy, we hypothesized that CKD increases autophagy during AVF maturation, whereas inhibition of the smooth muscle cell (SMC) TGF-β receptor would attenuate autophagy and promote AVF maturation. Methods: An aortocaval fistula or sham procedure was created in mice that had CKD induced by 5/6 nephrectomy (5/6 Nx) or sham nephrectomy (0/6 Nx). Myh11-CreER T2 ; Tgfbr1 fl/fl ; Tgfbr2 fl/fl ; mT/mG mice (TGFβRI II-KO) and control C57BL/6J mice were used. The diameter of the IVC was determined using ultrasound at days 0, 7, 14, and 21. AVF were harvested at day 7 or 21 for histology and immunoreactivity. Deidentified human AVF and control vein specimens were collected for analysis from second stage basilic vein transpositions. Results: In C57BL/6J mice, AVF had significantly decreased diameter (p=0.0051), increased wall thickness (p=0.0002), as well as increased immunoreactivity of collagen-1 (p=0.0163), collagen-3 (p=0.0029), TGF-β1 (p=0.0184) and fibronectin (p=0.00321) in mice with CKD compared to control mice (n=6). SMC showed increased markers of autophagy (LC3B and P62) in mice with CKD compared to control mice (LC3B, p<0.0001; P62, p=0.006; n=6); similarly, autophagy makers were increased in human AVF compared with the control veins (LC3B, p=0.0023; P62, p=0.006; n=6). In SMC-TGFβR II-KO mice, AVF had significantly decreased wall thickness (p<0.0001), increased diameter (p=0.0258), and decreased expression of autophagy markers (LC3B, p=0.0014; P62, p=0.0046; n=6). Conclusion: CKD increases neointimal hyperplasia that is associated with increased autophagy during AVF failure, and diminished TGF-β signaling reduces autophagy and wall thickness as well as increases AVF diameter. Suppression of SMC autophagy might be a novel therapeutic approach to improve AFV function.

Abstract Clinical outcomes of arteriovenous fistulae (AVF) for hemodialysis remain inadequate since biological mechanisms of AVF maturation and failure are still poorly understood. Aortocaval fistula creation (AVF group) or a sham operation (sham group) was performed in C57BL/6 mice. Venous limbs were collected on postoperative day 7 and total RNA was extracted for high throughput RNA sequencing and bioinformatic analysis. Genes in metabolic pathways were significantly downregulated in the AVF, whereas significant sex differences were not detected. Since gene expression patterns among the AVF group were heterogenous, the AVF group was divided into a ‘normal’ AVF (nAVF) group and an ‘outliers’ (OUT) group. The gene expression patterns of the nAVF and OUT groups were consistent with previously published data showing venous adaptive remodeling, whereas enrichment analyses showed significant upregulation of metabolism, inflammation and coagulation in the OUT group compared to the nAVF group, suggesting the heterogeneity during venous remodeling reflects early gene expression changes that may correlate with AVF maturation or failure. Early detection of these processes may be a translational strategy to predict fistula failure and reduce patient morbidity.

The neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) has been increasingly recognized as a reliable surrogate marker for predicting mortality in clinical practice. This study determined the predictive ability of NLR for overall mortality after thoracic endovascular aortic repair (TEVAR) for degenerative thoracic aortic aneurysm (TAA).