Resembling the rapid learning capability of human, low-shot learning empowers vision systems to understand new concepts by training with few samples. Leading approaches derived from meta-learning on images with a single visual object. Obfuscated by a complex background and multiple objects in one image, they are hard to promote the research of low-shot object detection/segmentation. In this work, we present aflexible and general methodology to achieve these tasks. Our work extends Faster /Mask R-CNN by proposing meta-learning over RoI (Region-of-Interest) features instead of a full image feature. This simple spirit disentangles multi-object information merged with the background, without bells and whistles, enabling Faster /Mask R-CNN turn into a meta-learner to achieve the tasks. Specifically, we introduce a Predictor-head Remodeling Network (PRN) that shares its main backbone with Faster /Mask R-CNN. PRN receives images containing low-shot objects with their bounding boxes or masks to infer their class attentive vectors. The vectors take channel-wise soft-attention on RoI features, remodeling those R-CNN predictor heads to detect or segment the objects consistent with the classes these vectors represent. In our experiments, Meta R-CNN yields the new state of the art in low-shot object detection and improves low-shot object segmentation byMaskR-CNN.Code: https://yanxp.github.io/metarcnn.html.

The Omicron variant of SARS-CoV-2 has rapidly become the dominant infective strain and the focus efforts against the ongoing COVID-19 pandemic. Here we report an extensive set of structures of the Omicron spike trimer by its own or in complex with ACE2 and an anti-Omicron antibody. These structures reveal that most Omicron mutations are located on the surface of the spike protein, which confer stronger ACE2 binding by nearly 10 folds but become inactive epitopes resistant to many therapeutic antibodies. Importantly, both RBD and the closed conformation of the Omicron spike trimer are thermodynamically unstable, with the melting temperature of the Omicron RBD decreased by as much as 7°C, making the spiker trimer prone to random open conformations. An unusual RBD-RBD interaction in the ACE2-spike complex unique to Omicron is observed to support the open conformation and ACE2 binding, serving the basis for the higher infectivity of Omicron. A broad-spectrum therapeutic antibody JMB2002, which has completed Phase 1 clinical trial, is found to interact with the same two RBDs to inhibit ACE2 binding, in a mode that is distinguished from all previous antibodies, thus providing the structural basis for the potent inhibition of Omicron by this antibody. Together with biochemical data, our structures provide crucial insights into higher infectivity, antibody evasion and inhibition of Omicron.

SARS-CoV-2 has caused a global pandemic of COVID-19 that urgently needs an effective treatment. Nucleoside analog drugs including favipiravir have been repurposed for COVID-19 despite of unclear mechanism of their inhibition of the viral RNA polymerase (RdRp). Here we report the cryo-EM structures of the viral RdRp in complex with favipiravir and two other nucleoside inhibitor drugs ribavirin and penciclovir. Ribavirin and the ribosylated form of favipiravir share a similar ribose scaffold that is distinct from penciclovir. However, the structures reveal that all three inhibitors are covalently linked to the primer strand in a monophosphate form despite the different chemical scaffolds between favipiravir and penciclovir. Surprisingly, the base moieties of these inhibitors can form mismatched pairs with the template strand. Moreover, in view of the clinical disadvantages of remdesivir mainly associated with its prodrug form, we designed several orally-available remdesivir parent nucleoside derivatives, including VV16 that showed 5-fold more potent than remdesivir in inhibition of viral replication. Together, these results demonstrate an unexpected promiscuity of the viral RNA polymerase and provide a basis for repurpose and design of nucleotide analog drugs for COVID-19. One Sentence Summary Cryo-EM structures of the RNA polymerase of SARS-CoV-2 reveals the basis for repurposing of old nucleotide drugs to treat COVID-19.

ABSTRACT The Omicron BA.2 variant has become a dominant infective strain worldwide. Receptor binding studies reveal that the Omicron BA.2 spike trimer have 11-fold and 2-fold higher potency to human ACE2 than the spike trimer from the wildtype (WT) and Omicron BA.1 strains. The structure of the BA.2 spike trimer complexed with human ACE2 reveals that all three receptor-binding domains (RBDs) in the spike trimer are in open conformation, ready for ACE2 binding, thus providing a basis for the increased infectivity of the BA.2 strain. JMB2002, a therapeutic antibody that was shown to have efficient inhibition of Omicron BA.1, also shows potent neutralization activities against Omicron BA.2. In addition, both BA.1 and BA.2 spike trimers are able to bind to mouse ACE2 with high potency. In contrast, the WT spike trimer binds well to cat ACE2 but not to mouse ACE2. The structures of both BA.1 and BA.2 spike trimer bound to mouse ACE2 reveal the basis for their high affinity interactions. Together, these results suggest a possible evolution pathway for Omicron BA.1 and BA.2 variants from human-cat-mouse-human circle, which could have important implications in establishing an effective strategy in combating viral infection.

SUMMARY The COVID-19 pandemic by non-stop infections of SARS-CoV-2 has continued to ravage many countries worldwide. Here we report the discovery of suramin, a 100-year-old drug, as a potent inhibitor of the SARS-CoV-2 RNA dependent RNA polymerase (RdRp) through blocking the binding of RNA to the enzyme. In biochemical assays, suramin and its derivatives are at least 20-fold more potent than remdesivir, the currently approved nucleotide drug for COVID-19. The 2.6 Å cryo-EM structure of the viral RdRp bound to suramin reveals two binding sites of suramin, with one site directly blocking the binding of the RNA template strand and the other site clash with the RNA primer strand near the RdRp catalytic active site, therefore inhibiting the viral RNA replication. Furthermore, suramin potently inhibits SARS-CoV-2 duplication in Vero E6 cells. These results provide a structural mechanism for the first non-nucleotide inhibitor of the SARS-CoV-2 RdRp and a rationale for repurposing suramin for treating COVID-19. One Sentence Summary Discovery and mechanism of suramin as potent SARS-CoV-2 RNA polymerase inhibitor and its repurposing for treating COVID-19.

Abstract SARS-CoV-2 mutations are rapidly emerging, in particular advantageous mutations in the spike (S) protein, which either increase transmissibility or lead to immune escape, are posing a major challenge to pandemic prevention and treatment. However, how the virus acquires a high number of advantageous mutations in a short time remains a mystery. Here, we show that the human microbiota may contribute to mutations in variants of concern (VOCs). We identified a mutation and adjacent 6 amino acids (aa) in a viral mutation fragment (VMF) and searched for homologous fragments (HFs) in the National Center for Biotechnology Information (NCBI) database. Among the approximate 8000 HFs obtained, 61 mutations in S and other outer membrane proteins were found in bacteria, accounting for 62% of all mutation sources, which is a 12-fold higher than the natural variable proportion. Approximately 70% of these bacterial species belong to the human microbiota, are primarily distributed in the gut or lung and exhibit a composition pattern similar to that of COVID-19 patients. Importantly, SARS- CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) replicates corresponding bacterial mRNAs harboring mutations, producing chimeric RNAs. Collectively, SARS-CoV-2 may acquire mutations from the human microbiota, resulting in alterations in the binding sites or antigenic determinants of the original virus. Our study sheds light on the evolving mutational mechanisms of SARS-CoV-2.

Abstract Gamma knife radiosurgery (GKRS) is recommended as the first-line treatment for brain metastases of lung adenocarcinoma (LUAD) in many guidelines, but its specific mechanism is unclear. We aimed to study the changes in the proteome of brain metastases of LUAD in response to the hyperacute phase of GKRS and further explore the mechanism of differentially expressed proteins (DEPs). Cancer tissues were collected from a clinical trial for neoadjuvant stereotactic radiosurgery before surgical resection of large brain metastases (ChiCTR2000038995). Five brain metastasis tissues of LUAD were collected within 24 h after GKRS. Five brain metastasis tissues without radiotherapy were collected as control samples. Proteomics analysis showed that 163 proteins were upregulated and 25 proteins were downregulated. GO and KEGG enrichment analyses showed that the DEPs were closely related to ribosomes. Fifty-three of 70 ribosomal proteins were significantly overexpressed, while none of them were underexpressed. The risk score constructed from 7 upregulated ribosomal proteins (RPL4, RPS19, RPS16, RPLP0, RPS2, RPS26 and RPS25) was an independent risk factor for the survival time of LUAD patients. Overexpression of ribosomal proteins may represent a desperate response to lethal radiotherapy. We propose that targeted inhibition of these ribosomal proteins may enhance the efficacy of GKRS.

The pandemic of Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) caused by SARS-CoV-2 has become a global crisis. The replication of SARS-CoV-2 requires the viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp), a direct target of the antiviral drug, Remdesivir. Here we report the structure of the SARS-CoV-2 RdRp either in the apo form or in complex with a 50-base template-primer RNA and Remdesivir at a resolution range of 2.5-2.8 Å. The complex structure reveals that the partial double-stranded RNA template is inserted into the central channel of the RdRp where Remdesivir is incorporated into the first replicated base pair and terminates the chain elongation. Our structures provide critical insights into the working mechanism of viral RNA replication and a rational template for drug design to combat the viral infection.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

To explore the correlation between structural chromosomal abnormality and clinical characteristics of a child featuring gonadal dysplasia.

Abstract Background Ovarian clear cell carcinoma (OCCC), well known for its chemoresistance to platinum-based chemotherapy, exhibited a good response in clinical trials of anti–PD-1/PD-L1 inhibitors. By assessing PD-L1 expression, we sought to determine the potential therapeutic benefit of PD-1/PD-L1 inhibitors in OCCC. Methods and results The retrospective study included 152 individuals with OCCC between 2019 and 2022 at Peking Union Medical College Hospital. Paired tumors of primary versus recurrent lesions (17 pairs from 15 patients) or primary versus metastatic lesions (11 pairs from 9 patients) were also included. The 22C3 pharmDx assay and whole sections were used for PD-L1 immunohistochemical staining. Pathologists with experience in premarket clinical trials evaluated PD-L1 expression based on various diagnostic criteria (TPS 1%, CPS 1, or CPS 10). The number and percentage of positive PD-L1 cases were 34 (22.4%, TPS ≥ 1%) and 59 (38.8%, CPS ≥ 1), respectively. Thirty-three (21.7%) of the cases had high PD-L1 expression (CPS ≥ 10). Half of the platinum-resistant patients (11/22) were PD-L1 positive (CPS ≥ 1). In addition, positive PD-L1 expression (CPS ≥ 1) was related to clinicopathological characteristics that represented a worse prognosis, such as advanced stages, lymph node metastasis, and distant metastasis ( p = 0.032, p < 0.001 and p = 0.003, separately). PD-L1 was expressed equally or more in the recurrent lesion compared with its matched primary lesion. Conclusions In conclusion, anti–PD-1/PD-L1 inhibitors are a promising therapeutic choice for OCCC. For evaluation of PD-L1 expression, CPS is more recommended than TPS. Evaluation of recurrent lesion was still suitable and predictive when the primary tumor tissue was not available. Distant metastatic lesions can serve as alternative samples for PD-L1 evaluation, while usage of lymphatic metastatic lesions is not recommended.