Abstract Aims Anticoagulants are routinely used by millions of patients worldwide to prevent blood clots. Yet, problems with anticoagulant therapy remain, including a persistent and cumulative bleeding risk in patients undergoing prolonged anticoagulation. New safer anticoagulant targets are needed. Methods and results To prioritize anticoagulant targets with the strongest efficacy [venous thromboembolism (VTE) prevention] and safety (low bleeding risk) profiles, we performed two-sample Mendelian randomization and genetic colocalization. We leveraged three large-scale plasma protein data sets (deCODE as discovery data set and Fenland and Atherosclerosis Risk in Communities as replication data sets] and one liver gene expression data set (Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec bariatric biobank) to evaluate evidence for a causal effect of 26 coagulation cascade proteins on VTE from a new genome-wide association meta-analysis of 44 232 VTE cases and 847 152 controls, stroke subtypes, bleeding outcomes, and parental lifespan as an overall measure of efficacy/safety ratio. A 1 SD genetically predicted reduction in F2 blood levels was associated with lower risk of VTE [odds ratio (OR) = 0.44, 95% confidence interval (CI) = 0.38–0.51, P = 2.6e−28] and cardioembolic stroke risk (OR = 0.55, 95% CI = 0.39–0.76, P = 4.2e−04) but not with bleeding (OR = 1.13, 95% CI = 0.93–1.36, P = 2.2e−01). Genetically predicted F11 reduction was associated with lower risk of VTE (OR = 0.61, 95% CI = 0.58–0.64, P = 4.1e−85) and cardioembolic stroke (OR = 0.77, 95% CI = 0.69–0.86, P = 4.1e−06) but not with bleeding (OR = 1.01, 95% CI = 0.95–1.08, P = 7.5e−01). These Mendelian randomization associations were concordant across the three blood protein data sets and the hepatic gene expression data set as well as colocalization analyses. Conclusion These results provide strong genetic evidence that F2 and F11 may represent safe and efficacious therapeutic targets to prevent VTE and cardioembolic strokes without substantially increasing bleeding risk.

Background and Aims: RNA interference therapy targeting the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ( PCSK9 ) gene lower low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and apolipoprotein B (apoB) levels and is approved worldwide. As opposed to monoclonal antibodies neutralizing PCSK9 in the circulation, their effect on atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) outcomes is unknown. We used drug-target Mendelian randomization (MR) to assess the potential impact of RNA interference therapies targeting PCSK9 on cardiometabolic traits and outcomes. Methods: We performed RNA-sequencing of 246 liver samples and genome-wide genotyping was performed to identify single-nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with liver expression of PCSK9 . Genome-wide association study (GWAS) summary statistics of plasma protein levels of PCSK9 from the deCODE study (n=35,559) were used to instrument inhibition of circulating PCSK9 levels. A three-sample MR approach was undertaken using SNPs that influence liver PCSK9 gene expression levels (mimicking PCSK9 RNA interference) or plasma PCSK9 protein levels (mimicking PCSK9 neutralizing antibodies) as study exposures. Genetic instruments were standardized for their effect on apoB levels. Main outcomes measures included GWAS summary statistics on coronary artery disease (CAD), ischemic stroke (IS) and type 2 diabetes (T2D). Results: Each SD decrease in apoB was linked with a 55% and 56% reduction in CAD risk, respectively for genetically predicted reductions in plasma PCSK9 levels (OR [odds ratio]=0.45 [95% CI], 0.36-0.56, p=1.7e-13) and liver PCSK9 gene expression levels (OR=0.44 [95% CI], 0.22-0.88, p=0.02). Genetically predicted reductions in plasma PCSK9 levels and liver PCSK9 gene expression levels were associated with slightly lower IS risk (OR=0.82 [95% CI], 0.68-0.98, p=0.03 and OR=0.73 [95% CI], 0.51-1.04, p=0.08, respectively). Genetically predicted reductions in plasma PCSK9 levels and liver PCSK9 gene expression levels were not associated with T2D risk (OR=1.08 [95% CI], 0.92-1.28, p=0.34 and OR=1.26 [95% CI], 0.93-1.71, p=0.14, respectively). The effect of PCSK9 inhibition on CAD was entirely mediated by reductions in apoB levels. Conclusions: Genetically predicted reductions in plasma PCSK9 levels and liver PCSK9 gene expression levels were associated with lower ASCVD risk, suggesting that LDL-C/apoB reductions may provide cardiovascular benefits, regardless of how PCSK9 function is inhibited.