Abstract Plasma cell-free DNA (cfDNA) methylation and fragmentation signatures have been shown to be valid biomarkers for blood-based cancer detection. However, conventional methylation sequencing assays are inapplicable for fragmentomic profiling due to bisulfite-induced DNA damage. Here using enzymatic conversion-based low-pass whole-methylome sequencing (WMS), we developed a novel approach to comprehensively interrogate the genome-wide plasma methylation, fragmentation, and copy number profiles for sensitive and noninvasive multi-cancer detection. With plasma WMS data from a clinical cohort comprising 497 healthy controls and 780 patients with both early- and advanced-stage cancers of the breast, colorectum, esophagus, stomach, liver, lung, or pancreas, genomic features including methylation, fragmentation size, copy number alteration, and fragment end motif were extracted individually and subsequently integrated to develop an ensemble cancer classifier, called THEMIS, using machine learning algorithms. THEMIS outperformed individual biomarkers for differentiating cancer patients of all seven types from healthy individuals and achieved a combined area under the curve value of 0.971 in the independent test cohort, translating to a sensitivity of 86% and early-stage (I and II) sensitivity of 77% at 99% specificity. In addition, we built a cancer signal origin classifier with true-positive cancer samples at 100% specificity based on methylation and fragmentation profiling of tissue-specific accessible regulatory elements, which localized cancer-like signal to a limited number of clinically informative sites with 66% accuracy. Overall, this proof-of-concept work demonstrates the feasibility of extracting and integrating multi-modal biomarkers from a single WMS run for noninvasive detection and localization of common cancers across stages.

Abstract Ethanol can directly or indirectly lead to cognitive and mental disorders. The long‐term intake of alcohol can directly affect the distribution of gut microbiota. Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) is a natural bacterium isolated from healthy human intestines that has the function of preventing cytokine‐induced cell apoptosis and protecting cell barriers. However, the regulatory effect of LGG on cognitive and mental disorders caused by chronic ethanol exposure (CEE) is still unclear. In this study, we established a CEE mouse model through free alcohol consumption and added LGG or antibiotics in the later stages of the model. Sequencing analysis of the 16S rRNA gene showed that CEE resulted in a decrease in the abundance and diversity of mouse gut microbial communities accompanied by alterations in the relative abundance of multiple enterobacterial genera. The use of LGG and antibiotics alleviated the depression‐like behaviour and cognitive impairment of CEE‐induced mice, reduced expression of inflammatory factors such as interleukin (IL)‐6, IL‐1β and tumour necrosis factor (TNF)‐α in the ileum, serum and brain and increased the expression of synaptophysin (SYN), postsynaptic density protein‐95 (PSD‐95) and brain‐derived neurotrophic factor (BDNF) in the hippocampus. Together, LGG can alleviate depression‐like behaviour caused by CEE in mice while also improving cognitive and memory functions through reducing peripheral and nervous system inflammation factors and balancing gut microbiota.

Unsafe sex is recognized as an important risk factor for cervical cancer (CC). Understanding the global disease burden of CC attributable to unsafe sex can assist policymakers in allocating healthcare resources.

Programmed cell death ligand 1 (PDL1) has been implicated in immune evasion in various tumor types. The objective of this investigation was to assess the correlation between metastasis-associated interferon-induced transmembrane protein 2 (IFITM2) and PDL1, and explore their impact on tumor immunity in gastric cancer (GC). The expression of IFITM2 and PDL1 in human GC tissues was initially evaluated using The Cancer Genome Atlas (TCGA) and Gene Expression Omnibus (GEO) databases, as well as immunohistochemistry (IHC). Subsequently, the relationship between IFITM2 and PDL1 was analyzed through Real-time quantitative PCR (RT-qPCR) and western blotting after cell transfection and inhibitor treatment in vitro. The role of IFITM2 and PDL1 in immune killing was further elucidated in both in vitro and in vivo settings. Our study revealed frequent overexpression of IFITM2 and PDL1 in GC. Notably, IFITM2 expression was significantly associated with lymphatic metastasis, clinical stage, and poor survival. Moreover, a positive correlation between PDL1 expression and IFITM2 expression in GC was identified. The activation of tumor-derived IFITM2 was found to enhance PDL1 expression via the JAK/STAT3 pathway in human GC cells (MKN28 and MKN45), leading to apoptosis of Jurkat T cells. Furthermore, IFITM2 induced PDL1 expression in a xenograft mouse model of GC. Based on our findings, we propose that IFITM2 modulates PDL1 expression and tumor immunity through the JAK/STAT3 pathway in GC cells, highlighting the potential of IFITM2 as a therapeutic target for GC immunotherapy.

Abstract Background Interferon-induced transmembrane protein 2 (IFITM2) is involved in repressing viral infection. This study aim to investigate the expression of IFITM2 in colorectal cancer (CRC) and explore its effect on cell proliferation, migration, and invasion. Methods We analyzed The Cancer Genome Atlas (TCGA) database for IFITM2 expression in colorectal cancer and used western blots to detect IFITM2 protein in specimens and cell lines of colorectal cancers. To assess the association between IFITM2 and clinical features, both univariate and multivariate cox regression analysis were conducted. Kaplan–Meier plots were used in the TCGA database to assess IFITM2 gene expression's prognostic significance. Silencing IFITM2 in SW480 and HCT116 cells was achieved by transient transfection with siRNA. Proliferation of CRCs was examined using Cell Counting Kit-8. The effect of IFITM2 on the migration and invasion of CRC cells was studied using wound healing and transwell assays. Gene set enrichment analysis (GSEA) was used to examine IFITM2-associated pathways and Western blotting was used to confirm it. Results IFITM2 was over-expressed in the CRC tissues and cells, with high IFITM2 expression related to the tumor N, M, and pathologic stages. The presence of IFITM2 significantly impacted patient survival in CRC. The proliferation of SW480 and HCT116 cells was suppressed when IFITM2 was silenced, resulting in weakened migration and invasion of CRC cells. GSEA analysis showed that IFITM2 was positively related to the phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT pathway, and western blot results confirmed that IFITM2 activated it. Conclusions IFITM2 was over-expressed in CRC and modulated the PI3K/AKT pathway to promote CRC cells proliferation and metastasis.

Mendelian randomization (MR) has been used to identify drug targets in many conditions. Height is a classic complex trait affected by genetic and early-life environmental factors. No systematic screening has been conducted to identify drugs that interact with height. We investigated the causal relationship between genes and height, and systematically screened for interactive drugs that may promote or delay growth.

Introduction Anxiety diagnoses have surged recently during and after the COVID-19 pandemic. Lorazepam is widely recognized for its efficacy in treatment of anxiety, as well as insomnia, etc. However, the long-term safety profile of lorazepam in extensive patient populations has not been thoroughly established. Methods This study aims to evaluate the potential lorazepam-associated adverse events (AEs) using data mining of the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) of the United States, seeking to provide a guidance for the future therapeutic practices. Results Our study revealed drug abuse, suicide attempt, sopor, delirium, and psychotic disorder were among the most prevalent AEs linked to lorazepam. In addition to common AEs, we also found that patients using lorazepam may have the risk of abnormal fat metabolism, cardiac impairment, and immunosuppression-related disorders. Discussion In general, our research has unveiled novel AE signals and expanded our understanding of the safety profile of lorazepam in clinical practices, providing guidance for its rational use.

Objective To investigate changes of brain functional activity in patients with acute unilateral vestibulopathy (AUVP) using functional magnetic resonance imaging (fMRI). Methods We studied 32 AUVP patients and 30 healthy controls (HC) who received resting-state fMRI scanning. Methods of voxel-based amplitude of low-frequency fluctuation (ALFF) and seed-based functional connectivity (FC) were adopted to compare the difference in brain function between the two groups. In addition, we evaluated the associations between abnormal neuroimaging results and clinical data in AUVP patients. Results Compared with HC, patients with AUVP showed lower ALFF in brain regions of bilateral insular, right precentral gyrus, left inferior frontal gyrus and right middle frontal gyrus, as well as higher ALFF in left cerebellar anterior lobe. Using these abnormal brain areas as seeds, we observed decreased FC between left insular and left precuneus in AUVP patients. Furthermore, AUVP patients showed increased FC between left insular and left supplementary motor area. Results of correlation analysis indicated that ALFF value (z-value) in left insular was negatively correlated with the canal paresis value ( p = 0.005, r = −0.483), and the FC (z-value) between left insular and left precuneus was negatively correlated with dizziness handicap inventory score ( p = 0.012, r = −0.438) in patients with AUVP. Conclusion Patients with AUVP during acute period showed altered functional activity and connectivity in brain regions mainly involved in motor control and vestibular information processing. These changes in brain functional activity and connectivity were potentially attributed to decreased vestibular input resulting from unilateral peripheral vestibular impairment.

Detection of cancer and identification of tumor origin at an early stage improve the survival and prognosis of patients. Herein, we proposed a plasma cfDNA-based approach called TOTEM to detect and trace the cancer signal origin (CSO) through methylation markers.