Genetic influences on psychiatric disorders transcend diagnostic boundaries, suggesting substantial pleiotropy of contributing loci. However, the nature and mechanisms of these pleiotropic effects remain unclear. We performed analyses of 232,964 cases and 494,162 controls from genome-wide studies of anorexia nervosa, attention-deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, bipolar disorder, major depression, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, and Tourette syndrome. Genetic correlation analyses revealed a meaningful structure within the eight disorders, identifying three groups of inter-related disorders. Meta-analysis across these eight disorders detected 109 loci associated with at least two psychiatric disorders, including 23 loci with pleiotropic effects on four or more disorders and 11 loci with antagonistic effects on multiple disorders. The pleiotropic loci are located within genes that show heightened expression in the brain throughout the lifespan, beginning prenatally in the second trimester, and play prominent roles in neurodevelopmental processes. These findings have important implications for psychiatric nosology, drug development, and risk prediction.

ABSTRACT Objective Post‐operative development of restrictive eating disorders can occur in patients after bariatric surgery. In children and adolescents with anorexia nervosa (AN) or atypical AN, premorbid body mass index (BMI) has recently been shown to predict total weight loss. We hypothesized that pre‐operative BMI similarly predicts weight loss and the development of a restrictive eating disorder in adult bariatric patients. Method A PubMed search identified case studies/series of 29 adult females who developed AN or atypical AN/eating disorder not otherwise specified following bariatric surgery. Non‐parametric Spearman's correlation ( r s ) between pre‐operative BMI and total weight loss was calculated; a scatterplot was used to illustrate the relationship between pre‐operative/premorbid BMI and weight loss in kg for 29 bariatric patients and 460 children and adolescents with AN or atypical AN as published previously. Results The correlation between pre‐operative BMI and weight loss among bariatric patients was r s = 0.65 ( p = 0.0001). Scatterplot data of this relationship fit the previously identified pattern in children and adolescents with AN or atypical AN. Discussion The prediction of weight loss by pre‐operative/premorbid BMI appears applicable across the weight spectrum, from underweight to severe obesity, thus strengthening our hypothesis of underlying regulatory mechanisms for the development of AN and atypical AN. Such data may guide the determination of critical weight loss thresholds that trigger eating disorder development in predisposed individuals.

Abstract The C-terminal binding protein 2 ( CTBP2 ) gene (translational isoforms: CTBP2-L/S, RIBEYE) had been identified by a cross-trait analysis of genome-wide association studies for anorexia nervosa (AN) and body mass index (BMI). Here, we did a mutation analysis in CTBP2 by performing polymerase chain reactions with subsequent Sanger-sequencing to identify variants relevant for AN and body weight regulation and ensued functional studies. Analysis of the coding regions of CTBP2 in 462 female patients with AN (acute or recovered), 490 children and adolescents with severe obesity, 445 healthy-lean adult individuals and 168 healthy adult individuals with normal body weight detected 24 variants located in the specific exon of RIBEYE. In the initial analysis, three of these were rare non-synonymous variants (NSVs) detected heterozygously in patients with AN (p.Arg72Trp - rs146900874; p.Val289Met -rs375685611 and p.Gly362Arg - rs202010294). Four NSVs and one heterozygous frameshift variant were exclusively detected in children and adolescents with severe obesity (p.Pro53Ser - rs150867595; p.Gln175Arg fs Ter45 - rs141864737; p.Leu310Val - rs769811964; p.Pro397Ala - rs76134089 and p.Pro402Ser - rs113477585). Ribeye mRNA was detected in mouse hypothalamus. No effect of fasting or overfeeding on murine hypothalamic Ribeye expression was determined. Yet, increased Ribeye expression was detected in hypothalami of leptin-treated Lep ob/ob mice. This increase was not related to reduced food intake and leptin-induced weight loss. We detected rare and frequent variants in the RIBEYE specific exon in both patients with AN and in children and adolescents with severe obesity. Our data suggest RIBEYE as a relevant gene for weight regulation.

Background: The variation in body mass index (BMI) of inpatients with anorexia nervosa has not been analyzed across the age span. A positive correlation between BMI and age has been reported in adolescent inpatients aged 15 years and younger that levels off at 15 to 18 years. BMIs standardized for age and sex (standard deviation scores, SDSs) were negatively correlated with age in these inpatients aged 8 to 18 years. Methods: The aims of the current retrospective study were threefold: first, to confirm the relationships of BMI, BMI-SDS and age in adolescent inpatients in a larger sample; second, to systematically assess the relationship of BMI, BMI-SDS, body height-SDS and age in adult inpatients at the time of referral; and third, to assess body height-SDSs and age to evaluate stunting. Results: We included 1001 girls (aged 12–17.9 years) and 1371 women (aged 18–73 years) admitted to inpatient treatment between 2014 and 2021. Mean BMI at admission was 14.95 kg/m2 (SD = 1.43; range 10.67–18.47) in adolescents and 14.63 kg/m2 (SD = 2.02; range 8.28–18.47) in adults. None of the adolescent patients but 20 adults had very low BMI values below 10 kg/m2. Adolescents showed a small but significant positive correlation between age and BMI (r = 0.12; p = 2.4 × 10−4). In adults, BMI was not correlated with age (r = −0.03; p = 0.3). BMI-SDSs was negatively correlated with age in adolescents and less so in adults (r = −0.35; p < 0.001 and r = −0.09; p = 0.001). Curve fit analyses for all patients indicated that there was a quadratic (age × age) relationship between age and BMI-SDS. Height correlated positively with BMI in adult (r = 0.1; p < 0.001) and adolescent (r = 0.09 p = 0.005) patients and we detected no evidence for stunting. Conclusions: In conclusion, the BMI of inpatients seems to be relatively stable across the age span with mean values between 14 and 15 kg/m2. BMI values initially increase with age in younger patients, drop between ages 18 and 23 and then slowly decline with age.