Patients receiving adjuvant tamoxifen whose tumors express high levels of both HER2/neu (HER2) and the estrogen receptor (ER) coactivator AIB1 often develop tamoxifen resistance. We used a breast cancer model system with high expression of AIB1 and HER2 to investigate the possible mechanisms underlying this resistance.MCF-7 breast cancer cells, which express high levels of AIB1, and a tamoxifen-resistant derivative cell line engineered to overexpress HER2 (MCF-7/HER2-18) were treated with estrogen, tamoxifen, epidermal growth factor (EGF), or heregulin in the absence or presence of the EGF receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor gefitinib. We analyzed phosphorylation of signaling intermediates by immunoblotting, ER transcriptional activity with reporter gene constructs and immunoblot analysis of endogenous gene products, promoter assembly by chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay, and tumor cell growth in vitro by anchorage-independent colony formation and in vivo using xenografts in nude mice.MCF-7/HER2-18 tumors were completely growth inhibited by estrogen deprivation but were growth stimulated by tamoxifen. Molecular cross-talk between the ER and HER2 pathways was increased in the MCF-7/HER-2 cells compared with MCF-7 cells, with cross-phosphorylation and activation of both the ER and the EGFR/HER2 receptors, the signaling molecules AKT and ERK 1,2 mitogen-activated protein kinase (MAPK), and AIB1 itself with both estrogen and tamoxifen treatment. Tamoxifen recruited coactivator complexes (ER, AIB1, CBP, p300) to the ER-regulated pS2 gene promoter in MCF-7/HER2-18 cells and corepressor complexes (NCoR, histone deacetylase 3) in MCF-7 cells. Gefitinib pretreatment blocked receptor cross-talk, reestablished corepressor complexes with tamoxifen-bound ER on target gene promoters, eliminated tamoxifen's agonist effects, and restored its antitumor activity both in vitro and in vivo in MCF-7/HER2-18 cells.Tamoxifen behaves as an estrogen agonist in breast cancer cells that express high levels of AIB1 and HER2, resulting in de novo resistance. Gefitinib's ability to eliminate this cross-talk and to restore tamoxifen's antitumor effects should be tested in the clinic.

Depression and anxiety disorders are common mental disorders worldwide. The MANAS trial aimed to test the effectiveness of an intervention led by lay health counsellors in primary care settings to improve outcomes of people with these disorders.

Epidemiologic data suggest that infection with herpes simplex virus type 2 (HSV-2) is associated with increased genital shedding of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) RNA and HIV-1 transmissibility.

Infection with herpes simplex virus type 2 (HSV-2) is associated with an increased risk of acquiring infection with the human immunodeficiency virus (HIV). This study tested the hypothesis that HSV-2 suppressive therapy reduces the risk of HIV acquisition.

Summary

Background

 Although structured psychological treatments are recommended as first-line interventions for depression, only a small fraction of people globally receive these treatments because of poor access in routine primary care. We assessed the effectiveness and cost-effectiveness of a brief psychological treatment (Healthy Activity Program [HAP]) for delivery by lay counsellors to patients with moderately severe to severe depression in primary health-care settings. 

Methods

 In this randomised controlled trial, we recruited participants aged 18–65 years scoring more than 14 on the Patient Health Questionnaire 9 (PHQ-9) indicating moderately severe to severe depression from ten primary health centres in Goa, India. Pregnant women or patients who needed urgent medical attention or were unable to communicate clearly were not eligible. Participants were randomly allocated (1:1) to enhanced usual care (EUC) alone or EUC combined with HAP in randomly sized blocks (block size four to six [two to four for men]), stratified by primary health centre and sex, and allocation was concealed with use of sequential numbered opaque envelopes. Physicians providing EUC were masked. Primary outcomes were depression symptom severity on the Beck Depression Inventory version II and remission from depression (PHQ-9 score of <10) at 3 months in the intention-to-treat population, assessed by masked field researchers. Secondary outcomes were disability, days unable to work, behavioural activation, suicidal thoughts or attempts, intimate partner violence, and resource use and costs of illness. We assessed serious adverse events in the per-protocol population. This trial is registered with the ISRCTN registry, number ISRCTN95149997. 

Findings

 Between Oct 28, 2013, and July 29, 2015, we enrolled and randomly allocated 495 participants (247 [50%] to the EUC plus HAP group [two of whom were subsequently excluded because of protocol violations] and 248 [50%] to the EUC alone group), of whom 466 (95%) completed the 3 month primary outcome assessment (230 [49%] in the EUC plus HAP group and 236 [51%] in the EUC alone group). Participants in the EUC plus HAP group had significantly lower symptom severity (Beck Depression Inventory version II in EUC plus HAP group 19·99 [SD 15·70] vs 27·52 [13·26] in EUC alone group; adjusted mean difference −7·57 [95% CI −10·27 to −4·86]; p<0·0001) and higher remission (147 [64%] of 230 had a PHQ-9 score of <10 in the HAP plus EUC group vs 91 [39%] of 236 in the EUC alone group; adjusted prevalence ratio 1·61 [1·34–1·93]) than did those in the EUC alone group. EUC plus HAP showed better results than did EUC alone for the secondary outcomes of disability (adjusted mean difference −2·73 [–4·39 to −1·06]; p=0·001), days out of work (−2·29 [–3·84 to −0·73]; p=0·004), intimate partner physical violence in women (0·53 [0·29–0·96]; p=0·04), behavioural activation (2·17 [1·34–3·00]; p<0·0001), and suicidal thoughts or attempts (0·61 [0·45–0·83]; p=0·001). The incremental cost per quality-adjusted life-year gained was $9333 (95% CI 3862–28 169; 2015 international dollars), with an 87% chance of being cost-effective in the study setting. Serious adverse events were infrequent and similar between groups (nine [4%] in the EUC plus HAP group vs ten [4%] in the EUC alone group; p=1·00). 

Interpretation

 HAP delivered by lay counsellors plus EUC was better than EUC alone was for patients with moderately severe to severe depression in routine primary care in Goa, India. HAP was readily accepted by this previously untreated population and was cost-effective in this setting. HAP could be a key strategy to reduce the treatment gap for depressive disorders, the leading mental health disorder worldwide. 

Funding

 Wellcome Trust.

Importance

 Depression and anxiety are common mental disorders globally but are rarely recognized or treated in low-income settings. Task-shifting of mental health care to lay health workers (LHWs) might decrease the treatment gap. 

Objective

 To evaluate the effectiveness of a culturally adapted psychological intervention for common mental disorders delivered by LHWs in primary care. 

Design, Setting, and Participants

 Cluster randomized clinical trial with 6 months’ follow-up conducted from September 1, 2014, to May 25, 2015, in Harare, Zimbabwe. Twenty-four clinics were randomized 1:1 to the intervention or enhanced usual care (control). Participants were clinic attenders 18 years or older who screened positive for common mental disorders on the locally validated Shona Symptom Questionnaire (SSQ-14). 

Interventions

 The Friendship Bench intervention comprised 6 sessions of individual problem-solving therapy delivered by trained, supervised LHWs plus an optional 6-session peer support program. The control group received standard care plus information, education, and support on common mental disorders. 

Main Outcomes and Measures

 Primary outcome was common mental disorder measured at 6 months as a continuous variable via the SSQ-14 score, with a range of 0 (best) to 14 and a cutpoint of 9. The secondary outcome was depression symptoms measured as a binary variable via the 9-item Patient Health Questionnaire, with a range of 0 (best) to 27 and a cutpoint of 11. Outcomes were analyzed by modified intention-to-treat. 

Results

 Among 573 randomized patients (286 in the intervention group and 287 in the control group), 495 (86.4%) were women, median age was 33 years (interquartile range, 27-41 years), 238 (41.7%) were human immunodeficiency virus positive, and 521 (90.9%) completed follow-up at 6 months. Intervention group participants had fewer symptoms than control group participants on the SSQ-14 (3.81; 95% CI, 3.28 to 4.34 vs 8.90; 95% CI, 8.33 to 9.47; adjusted mean difference, −4.86; 95% CI, −5.63 to −4.10;P < .001; adjusted risk ratio [ARR], 0.21; 95% CI, 0.15 to 0.29;P < .001). Intervention group participants also had lower risk of symptoms of depression (13.7% vs 49.9%; ARR, 0.28; 95% CI, 0.22 to 0.34;P < .001). 

Conclusions and Relevance

 Among individuals screening positive for common mental disorders in Zimbabwe, LHW-administered, primary care–based problem-solving therapy with education and support compared with standard care plus education and support resulted in improved symptoms at 6 months. Scaled-up primary care integration of this intervention should be evaluated. 

Trial Registration

 pactr.org Identifier:PACTR201410000876178

Background Screening of patients for common mental disorders (CMDs) is needed in primary-care management programmes. This study aimed to compare the screening properties of five widely used questionnaires. Method Adult attenders in five primary-care settings in India were recruited through systematic sampling. Four questionnaires were administered, in pairs, in random order to participants: the General Health Questionnaire (GHQ, 12 items); the Primary Health Questionnaire (PHQ, nine items); the Kessler Psychological Distress Scale (K10, 10 items), and from which we could extract the score of the shorter 6-item K6; and the Self-Reporting Questionnaire (SRQ, 20 items). All participants were interviewed with a structured lay diagnostic interview, the Revised Clinical Interview Schedule (CIS-R). Results Complete data were available for 598 participants (participation rate 99.3%). All five questionnaires showed moderate to high discriminating ability; the GHQ and SRQ showed the best results. All five showed moderate to high degrees of correlation with one another, the poorest being between the two shortest questionnaires, K6 and PHQ. All five had relatively good internal consistency. However, the positive predictive value (PPV) of the questionnaires compared with the diagnostic interview ranged from 51% to 77% at the optimal cut-off scores. Conclusions There is little difference in the ability of these questionnaires to identify cases accurately, but none showed high PPVs without a considerable compromise on sensitivity. Hence, the choice of an optimum cut-off score that yields the best balance between sensitivity and PPV may need to be tailored to individual settings, with a higher cut-off being recommended in resource-limited primary-care settings.

Objective: The impact of a multicomponent intervention programme on the sexual health of adolescents was assessed in rural Tanzania. Design: A community-randomized trial. Methods: Twenty communities were randomly allocated to receive either a specially designed programme of interventions (intervention group) or standard activities (comparison group). The intervention had four components: community activities; teacher-led, peer-assisted sexual health education in years 5–7 of primary school; training and supervision of health workers to provide 'youth-friendly' sexual health services; and peer condom social marketing. Impacts on HIV incidence, herpes simplex virus 2 (HSV2) and other sexual health outcomes were evaluated over approximately 3 years in 9645 adolescents recruited in late 1998 before entering years 5, 6 or 7 of primary school. Results: The intervention had a significant impact on knowledge and reported attitudes, reported sexually transmitted infection symptoms, and several behavioural outcomes. Only five HIV seroconversions occurred in boys, whereas in girls the adjusted rate ratio (intervention versus comparison) was 0.75 [95% confidence interval (CI) 0.34, 1.66]. Overall HSV2 prevalences at follow-up were 11.9% in male and 21.1% in female participants, with adjusted prevalence ratios of 0.92 (CI 0.69, 1.22) and 1.05 (CI 0.83, 1.32), respectively. There was no consistent beneficial or adverse impact on other biological outcomes. The beneficial impact on knowledge and reported attitudes was confirmed by results of a school examination in a separate group of students in mid-2002. Conclusion: The intervention substantially improved knowledge, reported attitudes and some reported sexual behaviours, especially in boys, but had no consistent impact on biological outcomes within the 3-year trial period.

Background Observational evidence suggests that community-based services for people with schizophrenia can be successfully provided by community health workers, when supervised by specialists, in low-income and middleincome countries.We did the COmmunity care for People with Schizophrenia in India (COPSI) trial to compare the eff ectiveness of a collaborative community-based care intervention with standard facility-based care. MethodsWe did a multicentre, parallel-group, randomised controlled trial at three sites in India between Jan 1, 2009 and Dec 31, 2010.Patients aged 16-60 years with a primary diagnosis of schizophrenia according to the tenth edition of the International Classifi cation of Diseases, Diagnostic Criteria for Research (ICD-10-DCR) were randomly assigned (2:1), via a computer-generated randomisation list with block sizes of three, six, or nine, to receive either collaborative community-based care plus facility-based care or facility-based care alone.Randomisation was stratifi ed by study site.Outcome assessors were masked to group allocation.The primary outcome was a change in symptoms and disabilities over 12 months, as measured by the positive and negative syndrome scale (PANSS) and the Indian disability evaluation and assessment scale (IDEAS).Analysis was by modifi ed intention to treat.This study is registered as an International Standard Randomised Controlled Trial, number ISRCTN 56877013.Findings 187 participants were randomised to the collaborative community-based care plus facility-based care group and 95 were randomised to the facility-based care alone group; 253 (90%) participants completed follow-up to month 12.At 12 months, total PANSS and IDEAS scores were lower in patients in the intervention group than in those in the control group (PANSS adjusted mean diff erence -3•75, 95% CI -7•92 to 0•42; p=0•08; IDEAS -0•95, -1•68 to -0•23; p=0•01).However, no diff erence was shown in the proportion of participants who had a reduction of more than 20% in overall symptoms (PANSS 85 [51%] in the intervention group vs 44 [51%] in the control group; p=0•89; IDEAS 75 [48%] vs 28 [35%]).We noted a signifi cant reduction in symptom and disability outcomes at the rural Tamil Nadu site (-9•29, -15•41 to -3•17; p=0•003).Two patients (one in each group) died by suicide during the study, and two patients died because of complications of a road traffi c accident and pre-existing cardiac disease.18 (73%) patients (17 in the intervention group) were admitted to hospital during the course of the trial, of whom seven were admitted because of physical health problems, such as acute gastritis and vomiting, road accident, high fever, or cardiovascular disease.Interpretation The collaborative community-based care plus facility-based care intervention is modestly more eff ective than facility-based care, especially for reducing disability and symptoms of psychosis.Our results show that the study intervention is best implemented as an initial service in settings where services are scarce, for example in rural areas.

Importance

 Visual acuity is the most frequently performed measure of visual function in clinical practice and most people worldwide living with visual impairment are living in low- and middle-income countries. 

Objective

 To design and validate a smartphone-based visual acuity test that is not dependent on familiarity with symbols or letters commonly used in the English language. 

Design, Setting, and Participants

 Validation study conducted from December 11, 2013, to March 4, 2014, comparing results from smartphone-based Peek Acuity to Snellen acuity (clinical normal) charts and the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) logMAR chart (reference standard). This study was nested within the 6-year follow-up of the Nakuru Eye Disease Cohort in central Kenya and included 300 adults aged 55 years and older recruited consecutively. 

Main Outcomes and Measures

 Outcome measures were monocular logMAR visual acuity scores for each test: ETDRS chart logMAR, Snellen acuity, and Peek Acuity. Peek Acuity was compared, in terms of test-retest variability and measurement time, with the Snellen acuity and ETDRS logMAR charts in participants' homes and temporary clinic settings in rural Kenya in 2013 and 2014. 

Results

 The 95% CI limits for test-retest variability of smartphone acuity data were ±0.029 logMAR. The mean differences between the smartphone-based test and the ETDRS chart and the smartphone-based test and Snellen acuity data were 0.07 (95% CI, 0.05-0.09) and 0.08 (95% CI, 0.06-0.10) logMAR, respectively, indicating that smartphone-based test acuities agreed well with those of the ETDRS and Snellen charts. The agreement of Peek Acuity and the ETDRS chart was greater than the Snellen chart with the ETDRS chart (95% CI, 0.05-0.10;P = .08). The local Kenyan community health care workers readily accepted the Peek Acuity smartphone test; it required minimal training and took no longer than the Snellen test (77 seconds vs 82 seconds; 95% CI, 71-84 seconds vs 73-91 seconds, respectively;P = .13). 

Conclusions and Relevance

 The study demonstrated that the Peek Acuity smartphone test is capable of accurate and repeatable acuity measurements consistent with published data on the test-retest variability of acuities measured using 5-letter-per-line retroilluminated logMAR charts.