Abstract Hepatocellular carcinoma (HCC) can have viral or non-viral causes 1–5 . Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is an important driver of HCC. Immunotherapy has been approved for treating HCC, but biomarker-based stratification of patients for optimal response to therapy is an unmet need 6,7 . Here we report the progressive accumulation of exhausted, unconventionally activated CD8 + PD1 + T cells in NASH-affected livers. In preclinical models of NASH-induced HCC, therapeutic immunotherapy targeted at programmed death-1 (PD1) expanded activated CD8 + PD1 + T cells within tumours but did not lead to tumour regression, which indicates that tumour immune surveillance was impaired. When given prophylactically, anti-PD1 treatment led to an increase in the incidence of NASH–HCC and in the number and size of tumour nodules, which correlated with increased hepatic CD8 + PD1 + CXCR6 + , TOX + , and TNF + T cells. The increase in HCC triggered by anti-PD1 treatment was prevented by depletion of CD8 + T cells or TNF neutralization, suggesting that CD8 + T cells help to induce NASH–HCC, rather than invigorating or executing immune surveillance. We found similar phenotypic and functional profiles in hepatic CD8 + PD1 + T cells from humans with NAFLD or NASH. A meta-analysis of three randomized phase III clinical trials that tested inhibitors of PDL1 (programmed death-ligand 1) or PD1 in more than 1,600 patients with advanced HCC revealed that immune therapy did not improve survival in patients with non-viral HCC. In two additional cohorts, patients with NASH-driven HCC who received anti-PD1 or anti-PDL1 treatment showed reduced overall survival compared to patients with other aetiologies. Collectively, these data show that non-viral HCC, and particularly NASH–HCC, might be less responsive to immunotherapy, probably owing to NASH-related aberrant T cell activation causing tissue damage that leads to impaired immune surveillance. Our data provide a rationale for stratification of patients with HCC according to underlying aetiology in studies of immunotherapy as a primary or adjuvant treatment.

Importance

 Aside from the multikinase inhibitor sorafenib, there are no effective systemic therapies for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. 

Objective

 To assess the efficacy of everolimus in patients with advanced hepatocellular carcinoma for whom sorafenib treatment failed. 

Design, Setting, and Participants

 EVOLVE-1 was a randomized, double-blind, phase 3 study conducted among 546 adults with Barcelona Clinic Liver Cancer stage B or C hepatocellular carcinoma and Child-Pugh A liver function whose disease progressed during or after sorafenib or who were intolerant of sorafenib. Patients were enrolled from 17 countries between May 2010 and March 2012. Randomization was stratified by region (Asia vs rest of world) and macrovascular invasion (present vs absent). 

Interventions

 Everolimus, 7.5 mg/d, or matching placebo, both given in combination with best supportive care and continued until disease progression or intolerable toxicity. Per the 2:1 randomization scheme, 362 patients were randomized to the everolimus group and 184 patients to the placebo group. 

Main Outcomes and Measures

 The primary end point was overall survival. Secondary end points included time to progression and the disease control rate (the percentage of patients with a best overall response of complete or partial response or stable disease). 

Results

 No significant difference in overall survival was seen between treatment groups, with 303 deaths (83.7%) in the everolimus group and 151 deaths (82.1%) in the placebo group (hazard ratio [HR], 1.05; 95% CI, 0.86-1.27;P = .68; median overall survival, 7.6 months with everolimus, 7.3 months with placebo). Median time to progression with everolimus and placebo was 3.0 months and 2.6 months, respectively (HR, 0.93; 95% CI, 0.75-1.15), and disease control rate was 56.1% and 45.1%, respectively (P = .01). The most common grade 3/4 adverse events for everolimus vs placebo were anemia (7.8% vs 3.3%, respectively), asthenia (7.8% vs 5.5%, respectively), and decreased appetite (6.1% vs 0.5%, respectively). No patients experienced hepatitis C viral flare. Based on central laboratory results, hepatitis B viral reactivation was experienced by 39 patients (29 everolimus, 10 placebo); all cases were asymptomatic, but 3 everolimus recipients discontinued therapy. 

Conclusions and Relevance

 Everolimus did not improve overall survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma whose disease progressed during or after receiving sorafenib or who were intolerant of sorafenib. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT01035229

Background Treatment options are limited for patients infected by hepatitis C virus (HCV) with advanced liver disease. We assessed the safety and efficacy of ledipasvir, sofosbuvir, and ribavirin in patients with HCV genotype 1 or 4 and advanced liver disease. Methods We did an open-label study at 34 sites in Europe, Canada, Australia, and New Zealand. Cohort A included patients with Child-Turcotte-Pugh class B (CTP-B) or CTP-C cirrhosis who had not undergone liver transplantation. Cohort B included post-transplantation patients who had either no cirrhosis; CTP-A, CTP-B, or CTP-C cirrhosis; or fibrosing cholestatic hepatitis. Patients in each group were randomly assigned (1:1) using a computer-generated randomisation sequence to receive 12 or 24 weeks of ledipasvir (90 mg) and sofosbuvir (400 mg) once daily (combination tablet), plus ribavirin (600–1200 mg daily). The primary endpoint was the proportion of patients achieving a sustained virological response 12 weeks after treatment (SVR12). All patients who received at least one dose of study drug were included in the safety analysis and all patients who received at least one dose of study drug and did not undergo liver transplantation during treatment were included in the efficacy analyses. Estimates of SVR12 and relapse rates and their two-sided 90% CI (Clopper-Pearson method) were provided. This exploratory phase 2 study was not powered for formal comparisons among treatment groups; no statistical hypothesis testing was planned or conducted. The trial is registered with EudraCT (number 2013-002802-30) and ClinicalTrials.gov (number NCT02010255). Findings Between Jan 14, 2014, and Aug 19, 2014, 398 patients were screened. Of 333 patients who received treatment, 296 had genotype 1 HCV and 37 had genotype 4 HCV. In cohort A, among patients with genotype 1 HCV, SVR12 was achieved by 20 (87%, 90% CI 70–96) of 23 CTP-B patients with 12 weeks of treatment; 22 (96%, 81–100) of 23 CTP-B patients with 24 weeks of treatment; 17 (85%, 66–96) of 20 CTP-C patients (12 weeks treatment); and 18 (78%, 60–91) of 23 CTP-C patients (24 weeks treatment). In cohort B, among patients with genotype 1 HCV, SVR12 was achieved by 42 (93%, 84–98) of 45 patients without cirrhosis (12 weeks treatment); 44 (100%, 93–100) of 44 patients without cirrhosis (24 weeks treatment); 30 (100%, 91–100) of 30 CTP-A patients (12 weeks treatment); 27 (96%, 84–100) of 28 CTP-A patients (24 weeks treatment); 19 (95%, 78–100) of 20 CTP-B patients (12 weeks treatment); 20 (100%, 86–100) of 20 CTP-B patients (24 weeks treatment); one (50%, 3–98) of two CTP-C patients (12 weeks treatment); and four (80%, 34–99) of five CTP-C patients (24 weeks treatment). All five patients with fibrosing cholestatic hepatitis achieved SVR12 (100%, 90% CI 55–100). Among all patients with genotype 4 HCV, SVR12 was achieved by 14 (78%, 56–92) of 18 patients (12 weeks treatment) and 16 (94%, 75–100) of 17 patients (24 weeks treatment). Seven patients (2%) discontinued ledipasvir–sofosbuvir prematurely due to adverse events. 17 patients died, mainly from complications of hepatic decompensation. Interpretation Ledipasvir–sofosbuvir and ribavirin provided high rates of SVR12 for patients with advanced liver disease, including those with decompensated cirrhosis before or after liver transplantation. Funding Gilead Sciences.

The NF-κB activating kinase IKKβ suppresses early chemically induced liver tumorigenesis by inhibiting hepatocyte death and compensatory proliferation. To study IKKβ's role in late tumor promotion and progression, we developed a transplant system that allows initiated mouse hepatocytes to form hepatocellular carcinomas (HCC) in host liver after a long latency. Deletion of IKKβ long after initiation accelerated HCC development and enhanced proliferation of tumor initiating cells. These effects of IKKβ/NF-κB were cell autonomous and correlated with increased accumulation of reactive oxygen species that led to JNK and STAT3 activation. Hepatocyte-specific STAT3 ablation prevented HCC development. The negative crosstalk between NF-κB and STAT3, which is also evident in human HCC, is a critical regulator of liver cancer development and progression.

Nonselective β blockers (NSBBs) reduce portal pressure and the risk for variceal hemorrhage in patients with cirrhosis. However, development of spontaneous bacterial peritonitis (SBP) in these patients could preclude treatment with NSBBs because of their effects on the circulatory reserve. We investigated the effects of NSBBs in patients with cirrhosis and ascites with and without SBP.We performed a retrospective analysis of data from 607 consecutive patients with cirrhosis who had their first paracentesis at the Medical University of Vienna from 2006 through 2011. Cox models were calculated to investigate the effect of NSBBs on transplant-free survival time and adjusted for Child-Pugh stage and presence of varices.NSBBs increased transplant-free survival in patients without SBP (hazard ratio = 0.75; 95% confidence interval: 0.581-0.968; P = .027) and reduced days of nonelective hospitalization (19.4 days/year for patients on NSBBs vs 23.9 days/year for patients not taking NSBBs). NSBBs had only moderate effects on systemic hemodynamics at patients' first paracentesis. However, at the first diagnosis of SBP, the proportion of hemodynamically compromised patients with systolic arterial pressure <100 mm Hg was higher among those who received NSBBs (38% vs 18% of those not taking NSBBs; P = .002), as was the proportion of patients with arterial pressure <82 mm Hg (64% of those taking NSBBs vs 44% of those not taking NSBBs; P = .006). Among patients with SBP, NSBBs reduced transplant-free survival (hazard ratio = 1.58; 95% confidence interval: 1.098-2.274; P = .014) and increased days of nonelective hospitalization (29.6 days/person-year in patients on NSBBs vs 23.7 days/person-year in those not taking NSBBs). A higher proportion of patients on NSBBs had hepatorenal syndrome (24% vs 11% in those not taking NSBBs; P = .027) and grade C acute kidney injury (20% vs 8% for those not taking NSBBs; P = .021).Among patients with cirrhosis and SBP, NSBBs increase the proportion who are hemodynamically compromised, time of hospitalization, and risks for hepatorenal syndrome and acute kidney injury. They also reduce transplant-free survival. Patients with cirrhosis and SBP should not receive NSBBs.