The authors discovered that circular RNAs are significantly enriched in the mouse brain and can be visualized in situ, near synapses. They observed that many circRNAs change their abundance during synaptogenesis and also following neuronal homeostatic plasticity, suggesting a function for circRNA in regulating synaptic development and plasticity. Circular RNAs (circRNAs) have re-emerged as an interesting RNA species. Using deep RNA profiling in different mouse tissues, we observed that circRNAs were substantially enriched in brain and a disproportionate fraction of them were derived from host genes that encode synaptic proteins. Moreover, on the basis of separate profiling of the RNAs localized in neuronal cell bodies and neuropil, circRNAs were, on average, more enriched in the neuropil than their host gene mRNA isoforms. Using high-resolution in situ hybridization, we visualized circRNA punctae in the dendrites of neurons. Consistent with the idea that circRNAs might regulate synaptic function during development, many circRNAs changed their abundance abruptly at a time corresponding to synaptogenesis. In addition, following a homeostatic downscaling of neuronal activity many circRNAs exhibited substantial up- or downregulation. Together, our data indicate that brain circRNAs are positioned to respond to and regulate synaptic function.

Clinically relevant subtypes exist for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), but molecular characterization is not yet standard in clinical care. We implemented a biopsy protocol to perform time-sensitive whole-exome sequencing and RNA sequencing for patients with advanced PDAC. Therapeutically relevant genomic alterations were identified in 48% (34/71) and pathogenic/likely pathogenic germline alterations in 18% (13/71) of patients. Overall, 30% (21/71) of enrolled patients experienced a change in clinical management as a result of genomic data. Twenty-six patients had germline and/or somatic alterations in DNA-damage repair genes, and 5 additional patients had mutational signatures of homologous recombination deficiency but no identified causal genomic alteration. Two patients had oncogenic in-frame BRAF deletions, and we report the first clinical evidence that this alteration confers sensitivity to MAPK pathway inhibition. Moreover, we identified tumor/stroma gene expression signatures with clinical relevance. Collectively, these data demonstrate the feasibility and value of real-time genomic characterization of advanced PDAC.Significance: Molecular analyses of metastatic PDAC tumors are challenging due to the heterogeneous cellular composition of biopsy specimens and rapid progression of the disease. Using an integrated multidisciplinary biopsy program, we demonstrate that real-time genomic characterization of advanced PDAC can identify clinically relevant alterations that inform management of this difficult disease. Cancer Discov; 8(9); 1096-111. ©2018 AACR.See related commentary by Collisson, p. 1062This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1047.

Although patients with resected pancreatic adenocarcinoma are at high risk for disease recurrence, few biomarkers are available to inform patient outcomes.To evaluate the alterations of the 4 main driver genes in pancreatic adenocarcinoma and patient outcomes after cancer resection.This study analyzed protein expression and DNA alterations for the KRAS, CDKN2A, SMAD4, and TP53 genes by immunohistochemistry and next-generation sequencing in formalin-fixed, paraffin-embedded tumors in 356 patients with resected pancreatic adenocarcinoma who were treated at the Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center (October 26, 2002, to May 21, 2012), University of Rochester Medical Center (March 1, 2006, to November 1, 2013), or Stanford Cancer Institute (September 26, 1995, to May 22, 2013). Associations of driver gene alterations with disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) were evaluated using Cox proportional hazards regression with estimation of hazard ratios (HRs) and 95% CIs and adjustment for age, sex, tumor characteristics, institution, and perioperative treatment. Data were collected September 9, 2012, to June 28, 2016, and analyzed December 17, 2016, to March 14, 2017.The DFS and OS among patients with resected pancreatic adenocarcinoma.Of the 356 patients studied, 191 (53.7%) were men and 165 (46.3%) were women, with a median (interquartile range [IQR]) age of 67 (59.0-73.5) years. Patients with KRAS mutant tumors had worse DFS (median [IQR], 12.3 [6.7 -27.2] months) and OS (20.3 [11.3-38.3] months) compared with patients with KRAS wild-type tumors (DFS, 16.2 [8.9-30.5] months; OS, 38.6 [16.6-63.1] months) and had 5-year OS of 13.0% vs 30.2%. Particularly poor outcomes were identified in patients with KRAS G12D-mutant tumors, who had a median (IQR) OS of 15.3 (9.8-32.7) months. Patients whose tumors lacked CDKN2A expression had worse DFS (median, 11.5 [IQR, 6.2-24.5] months) and OS (19.7 [10.9-37.1] months) compared with patients who had intact CDKN2A (DFS, 14.8 [8.2-30.5] months; OS, 24.6 [14.1-44.6] months). The molecular status of SMAD4 was not associated with DFS or OS, whereas TP53 status was associated only with shorter DFS (HR, 1.33; 95% CI, 1.02-1.75; P = .04). Patients had worse DFS and OS if they had a greater number of altered driver genes. Compared with patients with 0 to 2 altered genes, those with 4 altered genes had worse DFS (HR, 1.79 [95% CI, 1.24-2.59; P = .002]) and OS (HR, 1.38 [95% CI, 0.98-1.94; P = .06]). Five-year OS was 18.4% for patients with 0 to 2 gene alterations, 14.1% for those with 3 alterations, and 8.2% for those with 4 alterations.Patient outcomes are associated with alterations of the 4 main driver genes in resected pancreatic adenocarcinoma.

Obesity is a major modifiable risk factor for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), yet how and when obesity contributes to PDAC progression is not well understood. Leveraging an autochthonous mouse model, we demonstrate a causal and reversible role for obesity in early PDAC progression, showing that obesity markedly enhances tumorigenesis, while genetic or dietary induction of weight loss intercepts cancer development. Bulk and single cell molecular analyses of human and murine samples define microenvironmental consequences of obesity that promote tumor development rather than new driver gene mutations. We observe increased inflammation and fibrosis and also provide evidence for significant pancreatic islet cell adaptation in obesity-associated tumors. Specifically, we identify aberrant islet beta cell expression of the peptide hormone cholecystokinin (CCK) in tumors as an adaptive response to obesity. Furthermore, beta cell CCK expression promotes oncogenic Kras -driven pancreatic ductal tumorigenesis. Our studies argue that PDAC progression is driven by local obesity-associated changes in the tumor microenvironment – rather than systemic effects – and implicate endocrine-exocrine signaling beyond insulin in PDAC development. Furthermore, our demonstration that these obesity-associated adaptations are reversible supports the use of anti-obesity strategies to intercept PDAC early during progression.

Abstract Ovarian cancer incidence has declined in recent decades, due in part to oral contraceptive (OC) use and tubal ligation. However, intrauterine device (IUD) use has increasingly replaced OC use. As ovarian cancer is an inflammation-related disease, we examined the association of OC use, IUD use, and tubal ligation with plasma levels of C-reactive protein (CRP), interleukin 6 (IL-6), and soluble tumor necrosis factor α receptor 2 (sTNFR2), in the Nurses’ Health Study (NHS) and NHSII. After adjusting for reproductive, hormonal, and lifestyle factors, and mutual adjustment for other methods of contraception, there were no differences in inflammatory markers between ever and never use of each method. However, CRP levels decreased from an average 30.4% (-53.6, 4.4) with every 5 years since initial IUD use (P-trend=0.03), while CRP increased an average 9.9% (95% CI: 5.7, 14.3) with every 5 years of use of OC (P-trend<0.0001) as well as differences by BMI and menopausal status. Our results suggest IUD use and tubal ligation are not associated with higher circulating inflammatory markers long term, although long duration of OC use may increase generalized inflammation, which may in part explain why its protective effect wanes over time.