Abstract SARS-CoV-2 spike protein (S) is structurally dynamic and has been observed by cryo-EM to adopt a variety of prefusion conformations that can be categorized as locked, closed and open. The locked conformations feature tightly packed trimers with structural elements incompatible with RBD in “up” position. For SARS-CoV-2 S, it has been shown that the locked conformations are transient under neutral pH. Probably due to their transience, locked conformations remain largely uncharacterized for SARS-CoV-1 S. Intriguingly, locked conformations were the only conformations captured for S proteins of bat and pangolin origin SARS-related coronaviruses. In this study, we introduced x1, x2, and x3 disulfides into SARS-CoV-1 S. Some of these disulfides have been shown to preserve rare locked conformations when introduced to SARS-CoV-2 S. Introduction of these disulfides allowed us to image a variety of locked and other rare conformations for SARS-CoV-1 S by cryo-EM. We identified bound cofactors and structural features that are associated with SARS-CoV-1 S locked conformations. We compare newly determined structures to other available spike structures of Sarbecoviruses to identify conserved features and discuss their possible functions.

Introduction Karyotyping and chromosome microarray analysis (CMA) are the two main prenatal diagnostic techniques currently used for genetic testing. We aimed to evaluate the value of chromosomal karyotyping and CMA for different prenatal indications. Methods A total of 2084 amniocentesis samples from pregnant women who underwent prenatal diagnosis from 16 to 22 + 6 weeks of gestation between January 2021 and December 2022 were retrospectively collected. The pregnant women were classified according to different prenatal diagnostic indications and underwent CMA and karyotype analysis. Clinical data were collected, and the results of the CMA and karyotype analysis were statistically analyzed to compare the effects of the two diagnostic techniques. Results The total detection rate of abnormal chromosomes was significantly higher using CMA than karyotype analysis. The detection rate of abnormal chromosomes using CMA was significantly higher than that using karyotyping for ultrasound abnormalities, high-risk serologic screening, adverse pregnancy history, positive noninvasive prenatal test (NIPT) screening, and ultrasound abnormalities combined with adverse pregnancy history indications. Among the fetuses with inconsistent results between the two testing methods, 144 had an abnormal CMA but a normal karyotype, with the highest percentage of pregnant women with ultrasound abnormalities at 38.89% (56/144). CMA had the highest detection rate for structural abnormalities combined with soft-index abnormalities among all ultrasound abnormalities. The highest detection rate of copy number variants in the group of structural abnormalities in a single system was in the genitourinary system (3/29, 10.34%). Conclusion CMA can improve the detection rate of chromosomal abnormalities in patients with ultrasound abnormalities, high-risk serologic screening, adverse maternal history, positive NIPT screening, and ultrasound abnormalities combined with adverse maternal history and can increase the detection rate of chromosomal abnormalities in karyotypic normality by 6.91% (144/2,084), this result is higher than similar studies. However, karyotype analysis remains advantageous over CMA regarding balanced chromosomal rearrangement and detection of low-level chimeras, and the combination of the two methods is more helpful in improving the detection rate of prenatal chromosomal abnormalities.

Pest rodents persistently undermine crop yields and food security. Fertility control could be a viable alternative for managing rodent populations. This study investigates the antifertility effects of various concentrations of clarithromycin combined with 1.0 mg/kg quinestrol on male rodents to determine an effective contraceptive dose that minimizes quinestrol usage, addressing key concerns such as potential environmental residue, which may impact ecological balance, and poor palatability, which could reduce ingestion and limit the sterilant's effectiveness. Male mice were divided into five groups and administered different doses of clarithromycin or clarithromycin and quinestrol for three consecutive days, while the control group received sunflower seed oil only. After seven days, organ weights, reproductive organ weights, sperm density, serum hormone levels, and CYP3A4 content in small intestinal and liver tissues were measured to assess persistent effects. Compared with the control group, all treatment groups had significant reductions in epididymal weight, seminal vesicle weight, and serum T and LH levels. Higher concentrations of clarithromycin (2 mg/kg and 10 mg/kg) significantly impacted reproductive metrics, including sperm density, organ weights, and serum LH and testosterone levels, though complete sterilization was not achieved, with more than 60 million cauda epididymal spermatozoa remaining. However, the combination demonstrated potential as an effective strategy for male fertility control. The combination of 2.0 mg/kg clarithromycin and quinestrol can mitigate organ enlargement seen with quinestrol alone. This combination also decreased total enzyme content, thereby diminishing quinestrol's induction of CYP3A4, which may increase the sterilization effectiveness of the treatment.

Abstract Recently, the coexistence and competition of superconductivity (SC) and charge density wave (CDW) have emerged in Kagome superconductor AV3Sb5 (A=K, Rb, Cs) under pressure, which has aroused widespread interest. Here, chemical substitution is used to introduce chemical pressure to further investigate the coexistence and competition between CDW and SC states. By preparing CsV3(Sb1-xSx)5series single crystals and studying their crystal structure, chemical valence states, superconductivity, and electronic transport behavior, it is found that S doping causes significant chemical pressure that is similar to axial mechanical pressure, resulting in suppression on the CDW and enhancement on SC. The Tc-x relationship exhibits a double dome superconductivity, similar to the behavior observed in the CsV3Sb5 under mechanical pressure. In addition, a negative correlation between TCDWand the disorder degree (measured by residual resistivity) is observed. This correlation is consistent with the observed translational jump in the ρ(T) curve before and after the CDW transition, that is, the temperature coefficient of resistivity does not change before and after the CDW phase transition, but only the resistivity curve shifts to a certain value. This phenomenon reveals that disorder is an important factor affecting the CDW transition of the system. Further, S doping also induces hole band filling effect that results in a decrease in the DOS at EFand consequently counterbalances the Tc enhancement effect from chemical pressure to a certain extent. The electronic phase diagram of the CsV3(Sb1-xSx)5system is accordingly established, which demonstrates the correlation between the SC, CDW, disorder degree, and other electronic nature of the system.

This study investigates whether ketoconazole, a CYP3A4 inhibitor, can enhance the suppressive effects of quinestrol on reproductive capacity, potentially allowing for a reduced quinestrol dosage while maintaining its efficacy. A total of 104 healthy adult male mice were divided into two groups, assessed at 10 and 30 days. Within each group, six treatment categories were tested: the control (CK), quinestrol alone (Q1, Q5), and quinestrol combined with varying doses of ketoconazole (Q1 + K0.4, Q1 + K2, Q5 + K0.4). The key parameters measured included internal and reproductive organ weights, sperm density, sperm motility, sperm abnormalities, and CYP3A4 enzyme content in intestinal and liver tissues. After 10 days, the combination of a low dose of quinestrol with ketoconazole (Q1 + K0.4) showed the most significant pronounced effects in reducing reproductive potential, with notable reductions in epididymal weight, sperm density, sperm abnormality rate and vitality, serum hormone levels, and CYP3A4 content in the small intestine and liver. Although some reproductive parameters returned to near-baseline levels after 30 days, the Q1 + K0.4 regimen continued to exhibit reduced seminal vesicle weight and testosterone levels. Importantly, the combination did not significantly increase CYP3A4 enzyme content, indicating effective metabolic inhibition. The combination of quinestrol and ketoconazole, especially the Q1 + K0.4 regimen, demonstrated the most noticeable impact on reducing reproductive capacity. This regimen significantly reduced key reproductive parameters and showed strong metabolic inhibition, suggesting that ketoconazole substantially enhances the efficacy of quinestrol in fertility control.