Exome sequencing is an effective strategy for identifying human disease genes. However, this methodology is difficult in late-onset diseases where limited availability of DNA from informative family members prohibits comprehensive segregation analysis. To overcome this limitation, we performed an exome-wide rare variant burden analysis of 363 index cases with familial ALS (FALS). The results revealed an excess of patient variants within TUBA4A, the gene encoding the Tubulin, Alpha 4A protein. Analysis of a further 272 FALS cases and 5,510 internal controls confirmed the overrepresentation as statistically significant and replicable. Functional analyses revealed that TUBA4A mutants destabilize the microtubule network, diminishing its repolymerization capability. These results further emphasize the role of cytoskeletal defects in ALS and demonstrate the power of gene-based rare variant analyses in situations where causal genes cannot be identified through traditional segregation analysis.

Cities are particularly vulnerable to climate risks due to their agglomeration of people, buildings and infrastructure. Differences in methodology, hazards considered, and climate models used limit the utility and comparability of climate studies on individual cities. Here we assess, for the first time, future changes in flood, heat-waves (HW), and drought impacts for all 571 European cities in the Urban Audit database using a consistent approach. To capture the full range of uncertainties in natural variability and climate models, we use all climate model runs from the Coupled Model Inter-comparison Project Phase 5 (CMIP5) for the RCP8.5 emissions scenario to calculate Low, Medium and High Impact scenarios, which correspond to the 10th, 50th and 90th percentiles of each hazard for each city. We find that HW days increase across all cities, but especially in southern Europe, whilst the greatest HW temperature increases are expected in central European cities. For the low impact scenario, drought conditions intensify in southern European cities while river flooding worsens in northern European cities. However, the high impact scenario projects that most European cities will see increases in both drought and river flood risks. Over 100 cities are particularly vulnerable to two or more climate impacts. Moreover, the magnitude of impacts exceeds those previously reported highlighting the substantial challenge cities face to manage future climate risks.

Designing city-scale Blue-Green Infrastructure (BGI) for flood risk management requires detailed and robust methods. This is due to the complex interaction of flow pathways and the need to assess cost-benefit trade-offs for various BGI options. This study aims to find a cost-effective Blue-Green Infrastructure placement scheme by developing an improved approach called the Cost Optimization Framework for Implementing blue-Green infrastructure (CONFIGURE). The optimisation framework integrates a detailed hydrodynamic flood simulation model with a multi-objective optimisation algorithm (Non-dominated Sorting Genetic Algorithm II). The use of a high-resolution flood simulation model ensures the explicit representation of BGI and other land use features to simulate flow pathways and surface flood risk accurately, while the optimisation algorithm guarantees achieving the best cost-benefit trade-offs for given BGI options. The current study uses the advanced CityCAT hydrodynamic flood model to evaluate the efficiency of the optimisation framework and the impact of location and size of permeable interventions on the optimisation process and subsequent cost-benefit trade-offs. This is achieved by dividing permeable surface areas into intervention zones of varying size and quantity. Furthermore, rainstorm events with 100-year and 30-year return periods are analysed to identify any common optimal solutions for different rainfall intensities. Depending on the number of intervention locations, the automated framework reliably achieves optimal BGI implementation solutions in a fraction of the time required to find the best solutions by trialling all possible options. Designing and optimising interventions with smaller sizes but many permeable zones saves a good fraction of investment. However, such a design scheme requires more computational time to find optimal options. Furthermore, the optimal spatial configuration of BGI varies with different rainstorm severities, suggesting a need for careful selection of the rainstorm return period. Based on the results, CONFIGURE shows promise in devising sustainable urban flood risk management designs.

Abstract Water resources planning in England has undergone a significant transformation from a fragmented, piecemeal approach to a more strategic, multi-scale framework. This shift is a response to the pressing need for increased resilience in the face of climate change, population growth, and environmental pressures. Recognising the limitations of existing planning frameworks established during privatisation, new national, regional, company, and sub-regional frameworks have emerged to address gaps and enhance strategic planning efforts. Understanding the critical pathway dependencies, opportunities, and constraints allows reforms to be designed and implemented with a better chance of success. Several key features characterise water resources planning in England. Firstly, the systems are inherently complex and fragmented, requiring tailored approaches rather than one-size-fits-all solutions. Secondly, planning operates within a neoliberal framework emphasising economic efficiency. Thirdly, subjective concepts like risk, uncertainty, and value are managed through technical quantitative methods which can pose challenges for transparency. Fourthly, while legislation often operates in silos, there is a growing demand for more integrated planning approaches. Funding and regulatory powers play crucial roles in water resources planning. Access to capital is influenced by the institutional environment and broader economic and political factors, with government and regulators ultimately holding power over the framework. Companies, driven by the profit motive, are responsible for detailed planning and delivery, regulated by standards and reputational incentives. Public participation is framed as consumer engagement. Aligning incentives for public good with financial rewards and ensuring effective regulation are vital for the framework’s success.