Multiple sclerosis has a clinically significant heritable component. We conducted a genomewide association study to identify alleles associated with the risk of multiple sclerosis.

Original Article from The New England Journal of Medicine — Intensive Immunosuppression in Progressive Multiple Sclerosis — A Randomized, Three-Arm Study of High-Dose Intravenous Cyclophosphamide, Plasma Exchange, and ACTH

Significance We have experimentally investigated the immunoregulatory effects of human gut microbiota in multiple sclerosis (MS). We have identified specific bacteria that are associated with MS and demonstrated that these bacteria regulate T lymphocyte-mediated adaptive immune responses and contribute to the proinflammatory environment in vitro and in vivo. Thus, our results expand the knowledge of the microbial regulation of immunity and may provide a basis for the development of microbiome-based therapeutics in autoimmune diseases.

Philip De Jager and colleagues report results of a large genome-wide association and replication study for multiple sclerosis. The work uncovers three new susceptibility loci for MS, including common and rare variants at TNFRSF1A and common variants at IRF8 and CD6. We report the results of a meta-analysis of genome-wide association scans for multiple sclerosis (MS) susceptibility that includes 2,624 subjects with MS and 7,220 control subjects. Replication in an independent set of 2,215 subjects with MS and 2,116 control subjects validates new MS susceptibility loci at TNFRSF1A (combined P = 1.59 × 10−11), IRF8 (P = 3.73 × 10−9) and CD6 (P = 3.79 × 10−9). TNFRSF1A harbors two independent susceptibility alleles: rs1800693 is a common variant with modest effect (odds ratio = 1.2), whereas rs4149584 is a nonsynonymous coding polymorphism of low frequency but with stronger effect (allele frequency = 0.02; odds ratio = 1.6). We also report that the susceptibility allele near IRF8, which encodes a transcription factor known to function in type I interferon signaling, is associated with higher mRNA expression of interferon-response pathway genes in subjects with MS.

Abstract T cell homing into extravascular sites requires penetration across the subendothelial basal lamina, a specialized nonfibrillar connective tissue structure that anchors endothelial cells to parenchymal surfaces. Herein, we show that normal human T cells express gelatinases A and B, two matrix metalloproteinases active against the major basal lamina constituents, collagen types IV and V. Expression is confirmed at both the mRNA and protein levels. Gelatinase B is expressed constitutively, whereas gelatinases A and B expression is induced by T cell activation. In vitro migration of resting T cells across a basal lamina equivalent is mediated by gelatinase B, because it is specifically blocked by GM6001, a hydroxamic acid inhibitor of matrix metalloproteinases. Inhibition of T cell homing by interference with gelatinase function may represent a useful approach to the treatment of T cell-mediated autoimmune diseases.

Abstract Objective To study antibody‐independent contributions of B cells to inflammatory disease activity, and the immune consequences of B‐cell depletion with rituximab, in patients with multiple sclerosis (MS). Methods B‐Cell effector‐cytokine responses were compared between MS patients and matched controls using a 3‐signal model of activation. The effects of B‐cell depletion on Th1/Th17 CD4 and CD8 T‐cell responses in MS patients were assessed both ex vivo and in vivo, together with pharmacokinetic/pharmacodynamic studies as part of 2 rituximab clinical trials in relapsing–remitting MS. Results B Cells of MS patients exhibited aberrant proinflammatory cytokine responses, including increased lymphotoxin (LT):interleukin‐10 ratios and exaggerated LT and tumor necrosis factor (TNF)‐α secretion, when activated in the context of the pathogen‐associated TLR9‐ligand CpG‐DNA, or the Th1 cytokine interferon‐γ, respectively. B‐Cell depletion, both ex vivo and in vivo, resulted in significantly diminished proinflammatory (Th1 and Th17) responses of both CD4 and CD8 T cells. Soluble products from activated B cells of untreated MS patients reconstituted the diminished T‐cell responses observed following in vivo B‐cell depletion in the same patients, and this effect appeared to be largely mediated by B‐cell LT and TNFα. Interpretation We propose that episodic triggering of abnormal B‐cell cytokine responses mediates ‘bystander activation’ of disease‐relevant proinflammatory T cells, resulting in new relapsing MS disease activity. Our findings point to a plausible mechanism for the long‐recognized association between infections and new MS relapses, and provide novel insights into B‐cell roles in both health and disease, and into mechanisms contributing to therapeutic effects of B‐cell depletion in human autoimmune diseases, including MS. ANN NEUROL 2010;67:452–461

Identical (or more correctly 'monozygotic') twins are widely used to study the contributions of genetics and environment to human disease. A study that focused on three pairs of monozygotic twins, in which one twin had multiple sclerosis and the other did not, has brought the latest techniques of genome sequencing and analysis to this field, and incidentally published the first female human genome sequences. Full sequences were determined for one pair of twins, and for these and the other two pairs the mRNA transcriptome and epigenome sequences of CD4+ lymphocytes were determined. The striking result is that no genetic, epigenetic or transcriptome differences were found that explained why one twin had the disease and the other did not. Digging deeper into the data, eQTL (expression quantitative trait locus) mapping revealed tantalizing differences within twin pairs that merit closer examination. And some possible causes can be ruled out. Future work might usefully concentrate on studies of other cell types and epigenetic modifications. Studies of identical twins are widely used to dissect the contributions of genes and the environment to human diseases. In multiple sclerosis, an autoimmune demyelinating disease, identical twins often show differences. This might suggest that environmental effects are most significant in this case, but genetic and epigenetic differences between identical twins have been described. Here, however, studies of identical twins show no evidence for genetic, epigenetic or transcriptome differences that could explain disease discordance. Monozygotic or ‘identical’ twins have been widely studied to dissect the relative contributions of genetics and environment in human diseases. In multiple sclerosis (MS), an autoimmune demyelinating disease and common cause of neurodegeneration and disability in young adults, disease discordance in monozygotic twins has been interpreted to indicate environmental importance in its pathogenesis1,2,3,4,5,6,7,8. However, genetic and epigenetic differences between monozygotic twins have been described, challenging the accepted experimental model in disambiguating the effects of nature and nurture9,10,11,12. Here we report the genome sequences of one MS-discordant monozygotic twin pair, and messenger RNA transcriptome and epigenome sequences of CD4+ lymphocytes from three MS-discordant, monozygotic twin pairs. No reproducible differences were detected between co-twins among ∼3.6 million single nucleotide polymorphisms (SNPs) or ∼0.2 million insertion-deletion polymorphisms. Nor were any reproducible differences observed between siblings of the three twin pairs in HLA haplotypes, confirmed MS-susceptibility SNPs, copy number variations, mRNA and genomic SNP and insertion-deletion genotypes, or the expression of ∼19,000 genes in CD4+ T cells. Only 2 to 176 differences in the methylation of ∼2 million CpG dinucleotides were detected between siblings of the three twin pairs, in contrast to ∼800 methylation differences between T cells of unrelated individuals and several thousand differences between tissues or between normal and cancerous tissues. In the first systematic effort to estimate sequence variation among monozygotic co-twins, we did not find evidence for genetic, epigenetic or transcriptome differences that explained disease discordance. These are the first, to our knowledge, female, twin and autoimmune disease individual genome sequences reported.

Multiple sclerosis (MS), a chronic disorder of the central nervous system and common cause of neurological disability in young adults, is characterized by moderate but complex risk heritability. Here we report the results of a genome-wide association study performed in a 1000 prospective case series of well-characterized individuals with MS and group-matched controls using the Sentrix® HumanHap550 BeadChip platform from Illumina. After stringent quality control data filtering, we compared allele frequencies for 551 642 SNPs in 978 cases and 883 controls and assessed genotypic influences on susceptibility, age of onset, disease severity, as well as brain lesion load and normalized brain volume from magnetic resonance imaging exams. A multi-analytical strategy identified 242 susceptibility SNPs exceeding established thresholds of significance, including 65 within the MHC locus in chromosome 6p21.3. Independent replication confirms a role for GPC5, a heparan sulfate proteoglycan, in disease risk. Gene ontology-based analysis shows a functional dichotomy between genes involved in the susceptibility pathway and those affecting the clinical phenotype.