Experimental and clinical evidence supports the role of inflammation in atherosclerosis and its complications. Colchicine is an orally administered, potent antiinflammatory medication that is indicated for the treatment of gout and pericarditis.

Experimental evidence suggests that cyclosporine, which inhibits the opening of mitochondrial permeability-transition pores, attenuates lethal myocardial injury that occurs at the time of reperfusion. In this pilot trial, we sought to determine whether the administration of cyclosporine at the time of percutaneous coronary intervention (PCI) would limit the size of the infarct during acute myocardial infarction.We randomly assigned 58 patients who presented with acute ST-elevation myocardial infarction to receive either an intravenous bolus of 2.5 mg of cyclosporine per kilogram of body weight (cyclosporine group) or normal saline (control group) immediately before undergoing PCI. Infarct size was assessed in all patients by measuring the release of creatine kinase and troponin I and in a subgroup of 27 patients by performing magnetic resonance imaging (MRI) on day 5 after infarction.The cyclosporine and control groups were similar with respect to ischemia time, the size of the area at risk, and the ejection fraction before PCI. The release of creatine kinase was significantly reduced in the cyclosporine group as compared with the control group (P=0.04). The release of troponin I was not significantly reduced (P=0.15). On day 5, the absolute mass of the area of hyperenhancement (i.e., infarcted tissue) on MRI was significantly reduced in the cyclosporine group as compared with the control group, with a median of 37 g (interquartile range, 21 to 51) versus 46 g (interquartile range, 20 to 65; P=0.04). No adverse effects of cyclosporine administration were detected.In our small, pilot trial, administration of cyclosporine at the time of reperfusion was associated with a smaller infarct by some measures than that seen with placebo. These data are preliminary and require confirmation in a larger clinical trial.

Experimental and clinical evidence suggests that cyclosporine may attenuate reperfusion injury and reduce myocardial infarct size. We aimed to test whether cyclosporine would improve clinical outcomes and prevent adverse left ventricular remodeling.

Clinical trials of bone marrow stem/progenitor cell therapy after myocardial infarction (MI) have shown promising results, but the mechanism of benefit is unclear. We examined the nature of endogenous myocardial repair that is dependent on the function of the c-kit receptor, which is expressed on bone marrow stem/progenitor cells and on recently identified cardiac stem cells. MI increased the number of c-kit+ cells in the heart. These cells were traced back to a bone marrow origin, using genetic tagging in bone marrow chimeric mice. The recruited c-kit+ cells established a proangiogenic milieu in the infarct border zone by increasing VEGF and by reversing the cardiac ratio of angiopoietin-1 to angiopoietin-2. These oscillations potentiated endothelial mitogenesis and were associated with the establishment of an extensive myofibroblast-rich repair tissue. Mutations in the c-kit receptor interfered with the mobilization of the cells to the heart, prevented angiogenesis, diminished myofibroblast-rich repair tissue formation, and led to precipitous cardiac failure and death. Replacement of the mutant bone marrow with wild-type cells rescued the cardiomyopathic phenotype. We conclude that, consistent with their documented role in tumorigenesis, bone marrow c-kit+ cells act as key regulators of the angiogenic switch in infarcted myocardium, thereby driving efficient cardiac repair.

Background— We previously demonstrated that ischemic postconditioning decreases creatine kinase release, a surrogate marker for infarct size, in patients with acute myocardial infarction. Our objective was to determine whether ischemic postconditioning could afford (1) a persistent infarct size limitation and (2) an improved recovery of myocardial contractile function several months after infarction. Methods and Results— Patients presenting within 6 hours of the onset of chest pain, with suspicion for a first ST-segment–elevation myocardial infarction, and for whom the clinical decision was made to treat with percutaneous coronary intervention, were eligible for enrollment. After reperfusion by direct stenting, 38 patients were randomly assigned to a control (no intervention; n=21) or postconditioned group (repeated inflation and deflation of the angioplasty balloon; n=17). Infarct size was assessed both by cardiac enzyme release during early reperfusion and by 201 thallium single photon emission computed tomography at 6 months after acute myocardial infarction. At 1 year, global and regional contractile function was evaluated by echocardiography. At 6 months after acute myocardial infarction, single photon emission computed tomography rest-redistribution index (a surrogate for infarct size) averaged 11.8±10.3% versus 19.5±13.3% in the postconditioned versus control group ( P =0.04), in agreement with the significant reduction in creatine kinase and troponin I release observed in the postconditioned versus control group (−40% and −47%, respectively). At 1 year, the postconditioned group exhibited a 7% increase in left ventricular ejection fraction compared with control ( P =0.04). Conclusions— Postconditioning affords persistent infarct size reduction and improves long-term functional recovery in patients with acute myocardial infarction.

GLORIA-AF (Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation) is a prospective, global registry program describing antithrombotic treatment patterns in patients with newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation at risk of stroke. Phase 2 began when dabigatran, the first non–vitamin K antagonist oral anticoagulant (NOAC), became available. This study sought to describe phase 2 baseline data and compare these with the pre-NOAC era collected during phase 1. During phase 2, 15,641 consenting patients were enrolled (November 2011 to December 2014); 15,092 were eligible. This pre-specified cross-sectional analysis describes eligible patients' baseline characteristics. Atrial fibrillation disease characteristics, medical outcomes, and concomitant diseases and medications were collected. Data were analyzed using descriptive statistics. Of the total patients, 45.5% were female; median age was 71 (interquartile range: 64, 78) years. Patients were from Europe (47.1%), North America (22.5%), Asia (20.3%), Latin America (6.0%), and the Middle East/Africa (4.0%). Most had high stroke risk (CHA2DS2-VASc [Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥75 years, Diabetes mellitus, previous Stroke, Vascular disease, Age 65 to 74 years, Sex category] score ≥2; 86.1%); 13.9% had moderate risk (CHA2DS2-VASc = 1). Overall, 79.9% received oral anticoagulants, of whom 47.6% received NOAC and 32.3% vitamin K antagonists (VKA); 12.1% received antiplatelet agents; 7.8% received no antithrombotic treatment. For comparison, the proportion of phase 1 patients (of N = 1,063 all eligible) prescribed VKA was 32.8%, acetylsalicylic acid 41.7%, and no therapy 20.2%. In Europe in phase 2, treatment with NOAC was more common than VKA (52.3% and 37.8%, respectively); 6.0% of patients received antiplatelet treatment; and 3.8% received no antithrombotic treatment. In North America, 52.1%, 26.2%, and 14.0% of patients received NOAC, VKA, and antiplatelet drugs, respectively; 7.5% received no antithrombotic treatment. NOAC use was less common in Asia (27.7%), where 27.5% of patients received VKA, 25.0% antiplatelet drugs, and 19.8% no antithrombotic treatment. The baseline data from GLORIA-AF phase 2 demonstrate that in newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation patients, NOAC have been highly adopted into practice, becoming more frequently prescribed than VKA in Europe and North America. Worldwide, however, a large proportion of patients remain undertreated, particularly in Asia and North America. (Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients With Atrial Fibrillation [GLORIA-AF]; NCT01468701)

Introduction: Inclisiran, an siRNA, targeting PCSK9 mRNA, reduces LDL-c levels. In SIRIUS in silico trial (NCT05974345), inclisiran was predicted to lower cardiovascular (CV) events in virtual patients with atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). Research question: This analysis predicted the potential efficacy of inclisiran on CV outcomes in virtual patients with or without prior ischemic stroke (IS). Methods: The SIRIUS trial was conducted using a calibrated and validated knowledge-based mechanistic computational model of ASCVD applied to a virtual population with LDL-C ≥ 70 mg/dL. Each virtual patient was its own control. SIRIUS compared the efficacy of inclisiran vs placebo on top of High Intensity (HI) statin with or without ezetimibe on 3-Point-MACE defined as a composite of time to first occurrence of CV death, nonfatal myocardial infarction (MI) or nonfatal IS over 5 years in patients with or without prior IS. Occurrence of fatal and non-fatal (IS) was also individually assessed in time-to-first-event analyses. Results: Among 204,691 virtual SIRIUS ASCVD patients, 39 371 (19%) had prior IS. At 5 years, the predicted mean percentage reduction in LDL-C with inclisiran as compared to placebo was –49.17% and –49.88% in patients with or without prior IS respectively. Patients with prior IS were at higher risk of 3P-MACE than patients without IS both with placebo and inclisiran (17.01% vs 14.41% with placebo and 13.44% vs 10.83% with inclisiran). However, the predicted rate of 3P-MACE in the inclisiran arm was consistently lower than in the placebo arm for both prior IS and no prior IS (HR 0.78 medium uncertainty and 0.74 low uncertainty respectively). Compared to placebo, inclisiran was also predicted to consistently reduce fatal and non-fatal IS in patients with or without prior IS (5.45% vs 7.22%; HR: 0.75 medium uncertainty and 1.87% vs 2.54%; HR: 0.73 medium uncertainty respectively). Conclusion: SIRIUS provides insights into the potential efficacy of inclisiran on CV events suggesting a substantial 3P-MACE and fatal and non-fatal IS reduction in ASCVD patients including those with prior IS, several years before the availability of results from ongoing outcomes trials (ORION-4, VICTORION-2P).

Background: Inclisiran, an siRNA targeting PCSK9 mRNA, administered twice-yearly, substantially and sustainably reduced LDL-C. Data quantifying how lowering LDL-C with inclisiran translates into a reduced risk of major adverse cardiovascular events (MACE) and comparison to available lipid-lowering therapies are lacking. In silico trials applying a disease computational model to virtual patients receiving various treatments allow such predictions in large scale clinical trials. Purpose: The aim of the in silico SIRIUS trial (NCT05974345) was to predict the effect of inclisiran compared to ezetimibe or evolocumab on MACE in participants with atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). Methods: Two distinct in silico trials were conducted using knowledge-based mechanistic computational model of ASCVD applied to virtual populations (Vpop) with ASCVD and LDL-C ≥ 70 mg/dL, each virtual patient being its own control. This model was previously calibrated to reproduce the results of FOURIER and ORION-10 trials and validated based on the results of other trials results including ODYSSEY-OUTCOMES. The first trial compared inclisiran efficacy to ezetimibe as an adjunct to high-intensity (HI) statins, while the second one compared inclisiran efficacy to evolocumab as adjunct to HI statin and ezetimibe. In both trials, the main outcome was a 3-Point-MACE defined as a composite of time to first occurrence of cardiovascular (CV) death, nonfatal myocardial infarction or nonfatal ischemic stroke over 5 years. Results: In a Vpop of 162,453 ASCVD patients under HI statin, the difference in mean percentage reduction in LDL-C with inclisiran as compared to ezetimibe was 32.7% from a median baseline value of 91.1 mg/dL to 48.3 mg/dL and 77.2 mg/dL at 5 years. Inclisiran was more effective than ezetimibe to lower the risk of 3P-MACE (11.3 vs. 13.3%; HR 0.82, low degree of prediction uncertainty). In a Vpop of 42,238 ASCVD patients under HI statin and ezetimibe, similar mean percentage reduction in LDL-C with inclisiran as compared to evolocumab was achieved at 5 years. Inclisiran and evolocumab had similar efficacy on lowering the risk of 3P-MACE (12.5 vs. 12.4%; HR 1.01, medium degree of prediction uncertainty). Conclusions: These in silico trials provide early insights into the potential effect of inclisiran on ASCVD events compared to alternative treatments suggesting a higher 3P-MACE reduction compared to ezetimibe and a similar effect compared to evolocumab.

Pathological left ventricular remodeling is a complex process involving the architectural disorganisation of cardiac tissue following a myocardial infarction. This is characterised by the exaggerated development of fibrotic scar tissue that can lead to heart failure. In an attempt to understand this, we hypothesised that an altered response of cardiac fibroblasts, subjected to cellular stress-induced by coronary occlusion, could be involved in this pathological remodelling. Their response is orchestrated by molecular switches that enable them to detect their environment, survive during cellular stress and regulates their response. Among these molecular switches, P2X4 appears to play a pivotal role due to its sensitivity to extracellular ATP, a molecule released during cellular stress that modulates the tissue response to the environment. Interestingly, P2X4, which can also be found at the membrane of lysosomes, is involved in regulating autophagy, a critical pathway for cell survival in the event of nutrient and oxygen deprivation. Elucidate P2X4 role in governing the behavior of cardiac fibroblasts during oxygen and nutrient deprivation, and its potential contribution to cardiac remodeling. Characterizing the response of a primary culture of cardiac fibroblasts to oxygen and nutrient deprivation stress: assessing fibrosis and autophagy markers together with P2X4 expression by Western Blot The impact of P2X4 is further elucidated using siRNA methodology and in vivo experiments involving coronary ligation in P2X4 KO mice. Our results suggest that fibroblasts subjected to nutrient and oxygen deprivation differentiate towards a myofibroblastic profile, the initiator of fibrosis. At the same time, autophagy markers decrease, indicating an increased autophagic flux. This autophagic flux is accompanied by protein overexpression of P2X4 in these cells. When cells loose P2X4 expression, whose subjected to stress overexpress fibrotic markers compared with siCTL. Together autophagy markers increased, suggesting a disruption of autophagic flow. Using a coronary ligation model, we can see that the at-risk areas of the ligated hearts of KO P2X4 mice show an accumulation of fibrosis markers as well as those studied for autophagy. Our work reveals P2X4 role in orienting cardiac fibroblasts towards a healing profile when subjected to stress-induced deprivation. Its role is potentially explained by the modulation of autophagic flux, disturbing the balance in the elimination of pro-fibrotic factors.