Richard Watanabe and colleagues of the MAGIC consortium report meta-analyses of genome-wide association studies to glucose levels two hours after an oral glucose challenge. They identify variants in GIPR associated with glucose and insulin responses. Glucose levels 2 h after an oral glucose challenge are a clinical measure of glucose tolerance used in the diagnosis of type 2 diabetes. We report a meta-analysis of nine genome-wide association studies (n = 15,234 nondiabetic individuals) and a follow-up of 29 independent loci (n = 6,958–30,620). We identify variants at the GIPR locus associated with 2-h glucose level (rs10423928, β (s.e.m.) = 0.09 (0.01) mmol/l per A allele, P = 2.0 × 10−15). The GIPR A-allele carriers also showed decreased insulin secretion (n = 22,492; insulinogenic index, P = 1.0 × 10−17; ratio of insulin to glucose area under the curve, P = 1.3 × 10−16) and diminished incretin effect (n = 804; P = 4.3 × 10−4). We also identified variants at ADCY5 (rs2877716, P = 4.2 × 10−16), VPS13C (rs17271305, P = 4.1 × 10−8), GCKR (rs1260326, P = 7.1 × 10−11) and TCF7L2 (rs7903146, P = 4.2 × 10−10) associated with 2-h glucose. Of the three newly implicated loci (GIPR, ADCY5 and VPS13C), only ADCY5 was found to be associated with type 2 diabetes in collaborating studies (n = 35,869 cases, 89,798 controls, OR = 1.12, 95% CI 1.09–1.15, P = 4.8 × 10−18).

Three independent studies have shown that variation in the fat mass and obesity-associated (FTO) gene associates with BMI and obesity. In the present study, the effect of FTO variation on metabolic traits including obesity, type 2 diabetes, and related quantitative phenotypes was examined.The FTO rs9939609 polymorphism was genotyped in a total of 17,508 Danes from five different study groups.In studies of 3,856 type 2 diabetic case subjects and 4,861 normal glucose-tolerant control subjects, the minor A-allele of rs9939609 associated with type 2 diabetes (odds ratio 1.13 [95% CI 1.06-1.20], P = 9 x 10(-5)). This association was abolished when adjusting for BMI (1.06 [0.97-1.16], P = 0.2). Among 17,162 middle-aged Danes, the A-allele associated with overweight (1.19 [1.13-1.24], P = 1 x 10(-12)) and obesity (1.27 [1.20-1.34], P = 2 x 10(-16)). Furthermore, obesity-related quantitative traits such as body weight, waist circumference, fat mass, and fasting serum leptin levels were significantly elevated in A-allele carriers. An interaction between the FTO rs9939609 genotype and physical activity (P = 0.007) was found, where physically inactive homozygous risk A-allele carriers had a 1.95 +/- 0.3 kg/m(2) increase in BMI compared with homozygous T-allele carriers.We validate that variation in FTO is associated with type 2 diabetes when not adjusted for BMI and with an overall increase in body fat mass. Furthermore, low physical activity seems to accentuate the effect of FTO rs9939609 on body fat accumulation.

Summary

Background

 Intensive treatment of multiple cardiovascular risk factors can halve mortality among people with established type 2 diabetes. We investigated the effect of early multifactorial treatment after diagnosis by screening. 

Methods

 In a pragmatic, cluster-randomised, parallel-group trial done in Denmark, the Netherlands, and the UK, 343 general practices were randomly assigned screening of registered patients aged 40–69 years without known diabetes followed by routine care of diabetes or screening followed by intensive treatment of multiple risk factors. The primary endpoint was first cardiovascular event, including cardiovascular mortality and morbidity, revascularisation, and non-traumatic amputation within 5 years. Patients and staff assessing outcomes were unaware of the practice's study group assignment. Analysis was done by intention to treat. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00237549. 

Findings

 Primary endpoint data were available for 3055 (99·9%) of 3057 screen-detected patients. The mean age was 60·3 (SD 6·9) years and the mean duration of follow-up was 5·3 (SD 1·6) years. Improvements in cardiovascular risk factors (HbA_1c and cholesterol concentrations and blood pressure) were slightly but significantly better in the intensive treatment group. The incidence of first cardiovascular event was 7·2% (13·5 per 1000 person-years) in the intensive treatment group and 8·5% (15·9 per 1000 person-years) in the routine care group (hazard ratio 0·83, 95% CI 0·65–1·05), and of all-cause mortality 6·2% (11·6 per 1000 person-years) and 6·7% (12·5 per 1000 person-years; 0·91, 0·69–1·21), respectively. 

Interpretation

 An intervention to promote early intensive management of patients with type 2 diabetes was associated with a small, non-significant reduction in the incidence of cardiovascular events and death. 

Funding

 National Health Service Denmark, Danish Council for Strategic Research, Danish Research Foundation for General Practice, Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment, Danish National Board of Health, Danish Medical Research Council, Aarhus University Research Foundation, Wellcome Trust, UK Medical Research Council, UK NIHR Health Technology Assessment Programme, UK National Health Service R&D, UK National Institute for Health Research, Julius Center for Health Sciences and Primary Care, University Medical Center, Utrecht, Novo Nordisk, Astra, Pfizer, GlaxoSmithKline, Servier, HemoCue, Merck.

To estimate the benefits of screening and early treatment of type 2 diabetes compared with no screening and late treatment using a simulation model with data from the ADDITION-Europe study.We used the Michigan Model, a validated computer simulation model, and data from the ADDITION-Europe study to estimate the absolute risk of cardiovascular outcomes and the relative risk reduction associated with screening and intensive treatment, screening and routine treatment, and no screening with a 3- or 6-year delay in the diagnosis and routine treatment of diabetes and cardiovascular risk factors.When the computer simulation model was programmed with the baseline demographic and clinical characteristics of the ADDITION-Europe population, it accurately predicted the empiric results of the trial. The simulated absolute risk reduction and relative risk reduction were substantially greater at 5 years with screening, early diagnosis, and routine treatment compared with scenarios in which there was a 3-year (3.3% absolute risk reduction [ARR], 29% relative risk reduction [RRR]) or a 6-year (4.9% ARR, 38% RRR) delay in diagnosis and routine treatment of diabetes and cardiovascular risk factors.Major benefits are likely to accrue from the early diagnosis and treatment of glycemia and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes. The intensity of glucose, blood pressure, and cholesterol treatment after diagnosis is less important than the time of its initiation. Screening for type 2 diabetes to reduce the lead time between diabetes onset and clinical diagnosis and to allow for prompt multifactorial treatment is warranted.

The role of glucose-stimulated release of GLP-1 in the development of obesity and type 2 diabetes is unclear. We assessed GLP-1 response to oral glucose in a large study population of lean and obese men and women with normal and impaired glucose regulation. Circulating concentrations of glucose, insulin, and GLP-1 during an oral glucose tolerance test (OGTT) were analyzed in individuals with normal glucose tolerance (NGT) (n = 774), prediabetes (n = 525), or screen-detected type 2 diabetes (n = 163) who attended the Danish ADDITION-PRO study (n = 1,462). Compared with individuals with NGT, women with prediabetes or type 2 diabetes had 25% lower GLP-1 response to an OGTT, and both men and women with prediabetes or type 2 diabetes had 16–21% lower 120-min GLP-1 concentrations independent of age and obesity. Obese and overweight individuals had up to 20% reduced GLP-1 response to oral glucose compared with normal weight individuals independent of glucose tolerance status. Higher GLP-1 responses were associated with better insulin sensitivity and β-cell function, older age, and lesser degree of obesity. Our findings indicate that a reduction in GLP-1 response to oral glucose occurs prior to the development of type 2 diabetes and obesity, which can have consequences for early prevention strategies for diabetes.

Conflicting evidence suggests a link between diabetes-related microvascular complications and periodontitis. Reliable estimates have been hindered by small sample sizes and residual confounding. Moreover, the combined effects of microvascular complications and dyslipidemia on periodontitis have not been explored. Therefore, this study aimed to investigate the association between individual and combined diabetic microvascular complications (i.e., neuropathy and retinopathy) and moderate/severe periodontitis in a Danish population-based study. In addition, we assessed whether dyslipidemia modified these associations. This study comprised 15,922 participants with type 2 diabetes from the Health in Central Denmark study. Multinomial logistic regression was used to estimate odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for individual and joint microvascular diabetes complications. The models adjusted for potential confounders, including sociodemographic factors, lifestyle behaviors, and health conditions. Inverse probability of treatment weighting (IPTW) balanced measured confounders between periodontitis and nonperiodontitis participants. Sensitivity analyses tested the findings' robustness by estimating E-values for unmeasured confounding and varying microvascular complication definitions. After IPTW, adjusted models revealed that diabetic neuropathy (OR 1.36, 95% CI 1.14 to 1.63) and retinopathy (OR 1.21, 95% CI 1.03 to 1.43) were significantly associated with moderate/severe periodontitis. Moreover, the coexistence of microvascular complications increased the odds 1.5-fold for moderate/severe periodontitis (OR 1.51, 95% CI 1.23 to 1.85). An effect modification of dyslipidemia on an additive scale was found, indicated by a positive relative excess risk due to interaction of 0.24 for neuropathy, 0.11 for retinopathy, and 0.44 for both complications. Sensitivity analysis ruled out unmeasured confounders and microvascular complication definitions as explanatory factors. Diabetic neuropathy and retinopathy, individually and combined, were associated with moderate/severe periodontitis. In addition, dyslipidemia had an additive positive effect modification on diabetic microvascular complications, elevating the odds of moderate/severe periodontitis. These findings may aid in identifying at-risk subgroups for diabetes-related microvascular complications and periodontitis, optimizing efforts to mitigate disease burden.

Introduction and objective: To close treatment gaps in type 2 diabetes (T2D), a 2023 US National Clinical Care Commission calls for testing models of virtual collaboration. We examined the effect of video conferences between endocrinologists and family doctors on levels of recommended medication among persons with T2D seen in family practice. Methods: Two arm, pragmatic RCT with 25 family practices (mean no. of patients: 4,245) from Aarhus Municipality, Denmark (identified after inviting all 100), and one endocrinology department. Family practices were randomized 1:1 to usual phone-based hospital support or a sequence of four video conferences (45 min) with an endocrinologist over 12 months. Co-primary outcomes at months 12-15 were the proportion of persons with T2D and 1) ischemic heart disease and/or stroke receiving GLP1-RA and/or SGLT2 inhibitor; 2) micro/macro-albuminuria receiving ACE/AT2; and 3) LDL >2.5 mmol/L receiving statins. Secondary outcomes were the proportion below treatment cut-offs e.g.: HbA1c <58 mmol/L; systolic BP <140 mm Hg. Data were collected from electronic records and analyzed using t-tests. Results: Fourteen family practices were randomized to the intervention and 11 to usual support: no significant differences in practice characteristics. At the trial end, in the intervention and control groups: 65.2% and 47.6% of persons with T2D and ischemic heart disease and/or stroke received GLP1-RA and/or SGLT2 inhibitor (CI 4.6;30.7%); 94.7% and 95.8% of persons with T2D and micro/macro-albuminuria received ACE/AT2 (CI -2.8;0.6%); and 90.1% and 90.1% of persons with T2D and LDL>2.5 mmol/L received statins (CI -3.5;3.6%). We found no significant differences in secondary outcomes. Conclusion: Video conferences between endocrinologists and family doctors can close gaps in medication treatment for persons with T2D and CVD by accelerating knowledge diffusion and collaboration. Disclosure T. Prætorius: Research Support; Novo Nordisk Foundation. A.B. Lundberg: Other Relationship; Novo Nordisk Foundation. E.K. Fredslund: Consultant; Novartis Denmark. N.B. Rossen: None. S. Gregersen: None. A. Prior: None. E. Søndergaard: None. S.T. Knudsen: Other Relationship; Boehringer-Ingelheim, Sanofi, Mundipharma, Novo Nordisk A/S, Merck Sharp & Dohme Corp., Abbott, Bayer Inc. Research Support; Eli Lilly and Company. Speaker's Bureau; Eli Lilly and Company. A. Sandbæk: Board Member; Boehringer-Ingelheim. Funding Quality and Training Committee of Central Denmark Region (1-30-72-404-21); Novo Nordisk Foundation (NNF17SA0031230-1)