Summary Over the course of an individual’s lifetime, genomic alterations accumulate in somatic cells. However, the mutational landscape by retrotranspositions of long interspersed nuclear element-1 ( L1 ), a widespread mobile element in the human genome, is poorly understood in normal cells. Here, we explored the whole-genome sequences of 892 single-cell clones established from various tissues collected from 28 individuals. Remarkably, 88% of colorectal epithelial cells acquired somatic L1 retrotranspositions ( soL1Rs ), carrying ∼3 events per cell on average with substantial intra- and inter-individual variances, which was accelerated at least 10-fold during tumourigenesis. Breakpoints of soL1Rs suggested that a few variant mechanisms can be involved in the L1 retrotransposition processes. Fingerprinting of donor L1s using source-specific unique sequences revealed 34 hot L1s, 44% of which were newly discovered in this study, and many ultra-rare hot L1s in the human population showed higher retrotransposition potential in somatic lineages than common sources. Multi-dimensional analysis of soL1Rs with early embryonic developmental relationships, genome-wide methylation, and gene expression profiles of the clones demonstrated that (1) soL1Rs occur from early embryogenesis at a substantial rate, (2) epigenetic activation of hot L1s is stochastically acquired during the wave of early global epigenomic reprogramming, rather than by the sporadic loss-of-methylation at the late stage, and (3) most L1 transcripts in the cytoplasm do not generate soL1Rs in somatic lineages. In summary, this study provides insights into the retrotransposition dynamics of L1s in the human genome and the resultant somatic mosaicism in normal human cells.

Background: Heart failure (HF) and cancer are currently two leading causes of mortality, and sometimes coexist. However, the relationship between them is not completely elucidated. We aimed to investigate whether patients with HF are predisposed to cancer development using the large Korean National Health Insurance claims database. Methods and findings: This study included 128,441 HF patients without a history of cancer and 642,205 age- and sex-matched individuals with no history of cancer and HF between 1 January 2010 and 31 December 2015. During a median follow-up of 4.06 years, 11,808 patients from the HF group and 40,805 participants from the control were newly diagnosed with cancer (cumulative incidence, 9.2% vs. 6.4%, p <0.0001). Patients with HF presented a higher risk for cancer development compared to controls in multivariable Cox analysis (hazard ratio [HR] 1.64, 95% confidence interval [CI] 1.61 - 1.68). The increased risk was consistent for all site-specific cancers. To minimize potential surveillance bias, additional analysis was performed by eliminating participants who developed cancer within the initial 2 years of HF diagnosis (i.e. 2-year lag analysis). In the 2-year lag analysis, the higher risk of overall cancer remained significant in patients with HF (HR 1.09, 95% CI 1.05 - 1.13), although the association was weaker. Among the site-specific cancers, three types of cancer (lung, liver/biliary/pancreas, and hematologic malignancy) were consistently at higher risk in patients with HF. Conclusions: Cancer incidence is higher in patients with HF than in the general population. Active surveillance of coexisting malignancy needs to be considered in these patients.

Abstract Background Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) are effective in preventing thromboembolisms and reduce the risk of bleeding compared with warfarin. There are few reports on the outcomes of on-label reduced-dose NOACs. Purpose The aim of this study was to assess the safety and efficacy of on-label reduced-dose edoxaban in octogenarian patients with atrial fibrillation (AF). Methods This study is a multi-center, prospective, non-interventional study to evaluate the safety and efficacy of on-label reduced-dose edoxaban in patients with AF. We evaluated outcomes of major bleeding, stroke or systemic embolism, all-cause death, and composite clinical outcomes. Results A total of 2448 patients (mean age 75.0±8.3 years, 801 [32.7%] males) was included in the present study. 932 patients (38.1%) were octogenarians. Major bleeding events occurred at a rate of 1.69%/yr in octogenarian patients and 0.9%/yr in non-octogenarian patients. The event rate of strokes and systemic embolisms was 1.93%/yr in octogenarian patients and 0.66%/yr in non-octogenarian patients The overall net clinical outcomes occurred at a rate of 5.45%/yr in octogenarian patients and 2.24%/yr in non-octogenarian patients. Conclusions Reduced-dose edoxaban can be used safely in Asian patients with very elderly patients. Older age was associated with a higher risk of ischemic stroke and composite adverse events.

Background: In patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM), borderline left ventricular (LV) ejection fraction (LVEF) was reported to be a significant risk factor for developing LV systolic dysfunction (LVSD), which is associated with poor prognosis. However, the natural history of patients with borderline LVEF and risk factors for progression to overt LVSD are incompletely characterized. Methods: HCM patients who had two or more echocardiography exams between 2005 and 2023 and a borderline LVEF of 50–59% on the initial exam were included. Patients who progressed to LVSD during follow-up were compared with patients with preserved LV systolic function. Results: Among 2,282 HCM patients evaluated, 145 patients (6.4%) with borderline LVEF at baseline were included (median age 61, IQR 51-72; male 67%). Compared to patients with normal LVEF (≥60%), patients with borderline LVEF had more atrial fibrillation (AF) (16% vs. 38%), less obstructive physiology (18% vs. 6.2%), larger left atrial (LA) size, and lower LV global longitudinal strain (LV-GLS) (-16.1 vs. -13.7%) and LA reservoir strain (LARS) (27.7% vs. 21.7%) (all p<0.001). During median follow-up of 6.5 [IQR 3.2–10.9] years, 30 patients (21%) progressed to LVSD. Patients who progressed to LVSD were younger (55 vs. 64 years, p<0.001), had less hypertension, lower LVEF (55% vs. 57%, p<0.001), larger LV and LA dimensions, and higher ESC sudden cardiac death risk scores (2.1% vs. 1.4%, p<0.001) compared to patients with preserved LVEF. They also had lower baseline LARS (18.2% vs 22.6%, p=0.028) and LA contraction strain (9.3% vs. 12.2%, p=0.011), while there were no differences in LV-GLS and LA conduction strain. On multivariable Cox regression analysis, independent predictors of LVSD progression were identified as younger age (HR 0.82, 95% CI 0.70–0.97, p=0.017, per 5 years), lower LVEF (HR 0.80, 95% CI 0.71–0.91, p<0.001), larger LV end-diastolic dimension (HR 1.17, 95% CI 1.06–1.30, p=0.002), and lower LARS (HR 0.94, 95% CI 0.89–0.98, p=0.011). Conclusions: Among HCM patients with borderline LVEF, 21% progressed to overt LVSD. Younger age, lower LVEF, larger LV size and lower LA strain at baseline predicted the development of LVSD.

An association between obesity, metabolic abnormalities and clinical hypertrophic cardiomyopathy (HCM) expression has been reported. We investigated whether managing dyslipidaemia with fibrates could affect the clinical expression of HCM.

Patients with estrogen receptor-positive breast cancer undergoing continuous adjuvant hormone therapy often experience delayed recurrence with tamoxifen use, potentially causing adverse effects. However, the lack of biomarkers hampers patient selection for extended endocrine therapy. This study aimed to elucidate the molecular mechanisms underlying delayed recurrence and identify biomarkers. When miRNA expression was assessed in luminal breast cancer tissues with and without delayed recurrence using NanoString, a significant increase in the expression of miR483-3p was observed in samples from patients with delayed recurrence compared with those without. miR483-3p expression was elevated in tamoxifen resistant (TAMR) EFM19 cells than in non-resistant EFM19 cells. Notably, genes associated with cancer metastasis (AMOTL2, ANKRD1, CTGF, and VEGF) were upregulated in TAMR EFM19 cells, although cell motility and proliferation were reduced. Transfection of miR483-3p mimics into both non-resistant EFM19 and MCF7 cells resulted in increased expression of cancer metastasis-related genes, but decreased proliferation and migration. Given that miR483-3p can bind to the 3'UTR region of O-GlcNAc transferase (OGT) and potentially affect its protein expression, we examined OGT protein levels and found that transfection with miR483-3p mimics selectively reduced OGT expression. Overall, breast cancer cells subjected to long-term hormone therapy displayed elevated miR483-3p expression, reducing motility and dormancy induction via decreased OGT expression. These findings suggest that miR483-3p is a potential biomarker for long-term endocrine therapy.