Abstract We present a clinimetric assessment of the Movement Disorder Society (MDS)‐sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS‐UPDRS). The MDS‐UDPRS Task Force revised and expanded the UPDRS using recommendations from a published critique. The MDS‐UPDRS has four parts, namely, I: Non‐motor Experiences of Daily Living; II: Motor Experiences of Daily Living; III: Motor Examination; IV: Motor Complications. Twenty questions are completed by the patient/caregiver. Item‐specific instructions and an appendix of complementary additional scales are provided. Movement disorder specialists and study coordinators administered the UPDRS (55 items) and MDS‐UPDRS (65 items) to 877 English speaking (78% non‐Latino Caucasian) patients with Parkinson's disease from 39 sites. We compared the two scales using correlative techniques and factor analysis. The MDS‐UPDRS showed high internal consistency (Cronbach's alpha = 0.79–0.93 across parts) and correlated with the original UPDRS (ρ = 0.96). MDS‐UPDRS across‐part correlations ranged from 0.22 to 0.66. Reliable factor structures for each part were obtained (comparative fit index > 0.90 for each part), which support the use of sum scores for each part in preference to a total score of all parts. The combined clinimetric results of this study support the validity of the MDS‐UPDRS for rating PD. © 2008 Movement Disorder Society

Abstract This article presents the revision process, major innovations, and clinimetric testing program for the Movement Disorder Society (MDS)–sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), known as the MDS‐UPDRS. The UPDRS is the most widely used scale for the clinical study of Parkinson's disease (PD). The MDS previously organized a critique of the UPDRS, which cited many strengths, but recommended revision of the scale to accommodate new advances and to resolve problematic areas. An MDS‐UPDRS committee prepared the revision using the recommendations of the published critique of the scale. Subcommittees developed new material that was reviewed by the entire committee. A 1‐day face‐to‐face committee meeting was organized to resolve areas of debate and to arrive at a working draft ready for clinimetric testing. The MDS‐UPDRS retains the UPDRS structure of four parts with a total summed score, but the parts have been modified to provide a section that integrates nonmotor elements of PD: I, Nonmotor Experiences of Daily Living; II, Motor Experiences of Daily Living; III, Motor Examination; and IV, Motor Complications. All items have five response options with uniform anchors of 0 = normal, 1 = slight, 2 = mild, 3 = moderate, and 4 = severe. Several questions in Part I and all of Part II are written as a patient/caregiver questionnaire, so that the total rater time should remain approximately 30 minutes. Detailed instructions for testing and data acquisition accompany the MDS‐UPDRS in order to increase uniform usage. Multiple language editions are planned. A three‐part clinimetric program will provide testing of reliability, validity, and responsiveness to interventions. Although the MDS‐UPDRS will not be published until it has successfully passed clinimetric testing, explanation of the process, key changes, and clinimetric programs allow clinicians and researchers to understand and participate in the revision process. © 2006 Movement Disorder Society

Mixed pathologies are common in older persons with dementia. Little is known about mixed pathologies in probable Alzheimer disease (AD) and about the spectrum of neuropathology in mild cognitive impairment (MCI). The objective of this study was to investigate single and mixed common age-related neuropathologies in persons with probable AD and MCI.The study included 483 autopsied participants from the Religious Orders Study and the Rush Memory and Aging Project with probable AD (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association criteria), MCI (amnestic and nonamnestic), or no cognitive impairment. We excluded 41 persons with clinically possible AD and 14 with other dementias. We documented the neuropathology of AD (National Institute on Aging-Reagan criteria), macroscopic cerebral infarcts, and neocortical Lewy body (LB) disease.Of 179 persons (average age, 86.9 years) with probable AD, 87.7% had pathologically confirmed AD, and 45.8% had mixed pathologies, most commonly AD with macroscopic infarcts (n = 54), followed by AD with neocortical LB disease (n = 19) and both (n = 8). Of the 134 persons with MCI, 54.4% had pathologically diagnosed AD (58.7% amnestic; 49.2% nonamnestic); 19.4% had mixed pathologies (22.7% amnestic; 15.3% nonamnestic). Macroscopic infarcts without pathologically diagnosed AD accounted for 4.5% of probable AD, 13.3% of amnestic MCI, and 18.6% of nonamnestic MCI. Pure neocortical LB disease was uncommon in all persons with cognitive impairment (<6%). Microscopic infarcts (without macroscopic infarcts) were common as a mixed pathology, but rarely accounted for a clinical diagnosis of probable AD (n = 4) or MCI (n = 3).Clinically diagnosed probable AD and MCI, even amnestic MCI, are pathologically heterogeneous disorders, with many persons exhibiting mixed pathologies.

Current ergonomic techniques for controlling the risk of occupationally-related low back disorder consist of static assessments of spinal loading during lifting activities. This may be problematic because several biomechanical models and epidemiologic studies suggest that the dynamic characteristics of a lift increase spine loading and the risk of occupational low back disorder. It has been difficult to include this motion information in workplace assessments because the speed at which trunk motion becomes dangerous has not been determined. An in vivo study was performed to assess the contribution of three-dimensional dynamic trunk motions to the risk of low back disorder during occupational lifting in industry. More than 400 repetitive industrial lifting jobs were studied in 48 varied industries. Existing medical and injury records in these industries were examined so that specific jobs historically categorized as either high-risk or low-risk for reported occupationally-related low back disorder could be identified. A triaxial electrogoniometer was worn by workers and documented the three-dimensional angular position, velocity, and acceleration characteristics of the lumbar spine while workers lifted in these high-risk or low-risk jobs. Workplace and individual characteristics were also documented for each of the repetitive lifting tasks. A multiple logistic regression model was developed, based on biomechanical plausibility, and indicated that a combination of five trunk motion and workplace factors distinguished between high and low risk of occupationally-related low back disorder risk well (odds ratio: 10.7). These factors included 1)lifting frequency, 2) load moment, 3) trunk lateral velocity, 4) trunk twisting velocity, and 5) the trunk sagittal angle. This analysis implies that by suitably varying these five factors observed during the lift collectively, the odds of high-risk group membership may decrease by almost 11 times. The predictive power of this model was found to be more than three times greater than that of current lifting guidelines. This study though not proving causality, indicates an association between the biomechanical factors and low back disorder risk. This model could be used as a quantitative, objective measure to design the workplace so that the risk of occupationally-related low back disorder is minimized.

OBJECTIVES: To test the hypothesis that physical frailty is associated with risk of mild cognitive impairment (MCI). DESIGN: Prospective, observational cohort study. SETTING: Approximately 40 retirement communities across the Chicago metropolitan area. PARTICIPANTS: More than 750 older persons without cognitive impairment at baseline. MEASUREMENTS: Physical frailty, based on four components (grip strength, timed walk, body composition, and fatigue), was assessed at baseline, and cognitive function was assessed annually. Proportional hazards models adjusted for age, sex, and education were used to examine the association between physical frailty and the risk of incident MCI, and mixed effect models were used to examine the association between frailty and the rate of change in cognition. RESULTS: During up to 12 years of annual follow‐up, 305 of 761 (40%) persons developed MCI. In a proportional hazards model adjusted for age, sex, and education, physical frailty was associated with a high risk of incident MCI, such that each one‐unit increase in physical frailty was associated with a 63% increase in the risk of MCI (hazard ratio=1.63; 95% confidence interval=1.27–2.08). This association persisted in analyses that required MCI to persist for at least 1 year and after controlling for depressive symptoms, disability, vascular risk factors, and vascular diseases. Furthermore, a higher level of physical frailty was associated with a faster rate of decline in global cognition and five cognitive systems (episodic memory, semantic memory, working memory, perceptual speed, and visuospatial abilities). CONCLUSION: Physical frailty is associated with risk of MCI and a rapid rate of cognitive decline in aging.

Background Few data on the pathology of cerebral vessel disease, dementia, and cognition are available. We examined the association of cerebral atherosclerosis and arteriolosclerosis neuropathology with probable and possible Alzheimer's disease dementia and cognitive function. Methods This cross-sectional study included men and women aged 65 years or older who had yearly clinical assessments and had agreed to brain autopsy at the time of death, as part of one of two cohort studies of ageing (The Religious Orders Study and the Rush Memory and Aging Project). Individuals without dementia or with Alzheimer's disease dementia, and with complete neuropathological data, are included in our analyses. We used neuropsychological data proximate to death to create summary measures of global cognition and cognitive domains. Clinical data recorded between 1994 and 2015 were used to determine presence of Alzheimer's disease dementia. Systematic neuropathological assessments documented the severity of cerebral large vessel (atherosclerosis) and small vessel (arteriolosclerosis) disease. By use of regression analyses adjusted for demographics, gross and microscopic infarcts, and Alzheimer's disease pathology, we examined associations of vessel disease severity (mild, moderate, and severe) with odds of probable and possible Alzheimer's disease dementia and cognitive function. Findings Study enrolment began in January, 1994, and two cohort studies are ongoing. 1143 individuals were included in our analyses (median age at death 88·8 years; 478 [42%] with Alzheimer's disease dementia). Moderate-to-severe atherosclerosis was present in 445 (39%) individuals, and arteriolosclerosis in 401 (35%) individuals. Each level increase in the severity of atherosclerosis or arteriolosclerosis was associated with significantly higher odds of Alzheimer's disease dementia (odds ratio [OR] for atherosclerosis 1·33, 95% CI 1·11–1·58; OR for arteriolosclerosis 1·20, 1·04–1·40). Atherosclerosis was associated with lower scores for global cognition (estimate −0·10 [SE 0·04], p=0·0096) and four cognitive domains (episodic memory −0·10 [0·04], p=0·017; semantic memory −0·11 [0·05], p=0·018; perceptual speed −0·14 [0·04], p=0·00080; and visuospatial abilities −0·13 [0·04], p=0·0080), but not working memory (−0·05 [0·04], p=0·21). Arteriolosclerosis was associated with lower scores for global cognition (estimate −0·10 [0·03], p=0·0015) and four domains (episodic memory −0·12 [0·04], p=0·00090; semantic memory −0·10 [0·04], p=0·013; working memory −0·07 [0·03], p=0·045; perceptual speed −0·12 [0·04], p=0·0012), and a non-significant association was noted for visuospatial abilities (−0·07 [0·03], p=0·052). Findings were unchanged in analyses controlling for the presence of APOE ε4 allele or vascular risk factors. Interpretation Cerebral atherosclerosis and arteriolosclerosis are associated with Alzheimer's disease dementia, and are also associated with low scores in most cognitive domains. Cerebral vessel pathology might be an under-recognised risk factor for Alzheimer's disease dementia. Funding US National Institutes of Health.

Diffusion tensor imaging (DTI) can detect, in vivo, the directionality of molecular diffusion and estimate the microstructural integrity of white matter (WM) tracts. In this study, we examined WM changes in patients with Alzheimer's disease (AD) and in subjects with amnestic mild cognitive impairment (MCI) who are at greater risk for developing AD. A DTI index of WM integrity, fractional anisotropy (FA), was calculated in 14 patients with probable mild AD, 14 participants with MCI and 21 elderly healthy controls (NC). Voxel-by-voxel comparisons showed significant regional reductions of FA in participants with MCI and AD compared to controls in multiple posterior white matter regions. Moreover, there was substantial overlap of locations of regional decrease in FA in the MCI and AD groups. These data demonstrate that white matter changes occur in MCI, prior to the development of dementia.

Treatment of hypertension with ACE inhibitors in diabetic patients reduces proteinuria and slows progression of nephropathy compared with agents that do not maintain declines in proteinuria. Calcium channel blockers (CCBs) have variable effects on proteinuria; their long-term effects on progression of diabetic nephropathy are not known. The current study examines the hypothesis that CCBs that maintain reductions in proteinuria slow progression of nephropathy associated with non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) by a degree comparable to ACE inhibitors, given similar levels of blood pressure control. To test this hypothesis we randomized 52 patients with NIDDM associated nephropathy and hypertension, mean age of 63 +/- 8 years, to either the ACE inhibitor, lisinopril (N = 18), nondihydropyridine CCBs (NDCCBs), verapamil SR (N = 8) or diltiazem SR (N = 10), or the beta blocker, atenolol (N = 16). Goal blood pressure was < or = 140/90 mm Hg. Patients were followed for a mean period of 63 +/- 7 months. The primary end point was change in creatinine clearance (CCr) slope in each group. There was no significant difference in mean arterial pressure reduction among the groups over the study period (P = 0.14). The mean rate of decline in CCr was greatest in the atenolol group (-3.48 ml/min/year/1.73 m2; P < 0.0001). There was no difference in the CCr slopes between lisinopril and NDCCBs groups (P = 0.36). Proteinuria was reduced to a similar extent in the lisinopril and NDCCBs groups (P > 0.99). Therefore, in persons with renal insufficiency secondary to NIDDM, similar levels of blood pressure control with either lisinopril or NDCCBs slowed progression of renal disease to a greater extent than atenolol. Moreover, this enhanced slowing of renal disease progression correlated with sustained and significant reductions in proteinuria, findings not observed in the atenolol group.

Objective Mixed neuropathologies are the most common cause of dementia at the population level, but how different neuropathologies contribute to cognitive decline at the individual level remains unknown. We quantified the contribution of 9 neuropathologies to cognitive loss at an individual level. Methods Participants (n = 1,079) came from 2 longitudinal clinical–pathologic studies of aging. All completed 2 + cognitive evaluations (maximum = 22), died, and underwent neuropathologic examinations to identify Alzheimer disease (AD), other neurodegenerative diseases, and vascular pathologies. Linear mixed models examined associations of neuropathologies with cognitive decline and estimated the proportion of cognitive loss accounted for by each neuropathology at a person‐specific level. Results Neuropathology was ubiquitous, with 94% of participants having 1+, 78% having 2+, 58% having 3+, and 35% having 4+. AD was most frequent (65%) but rarely occurred in isolation (9%). Remarkably, >230 different neuropathologic combinations were observed, each of which occurred in <6% of the cohort. The relative contributions of specific neuropathologies to cognitive loss varied widely across individuals. Although AD accounted for an average of about 50% of the observed cognitive loss, the proportion accounted for at the individual level ranged widely from 22% to 100%. Lewy bodies and hippocampal sclerosis also had potent effects, but again their impacts varied at the person‐specific level. Interpretation There is much greater heterogeneity in the comorbidity and cognitive impact of age‐related neuropathologies than currently appreciated, suggesting an urgent need for novel therapeutic approaches that embrace the complexity of disease to combat cognitive decline in old age. Ann Neurol 2018;83:74–83

Importance

 The late effects of traumatic brain injury (TBI) are of great interest, but studies characterizing these effects are limited. 

Objective

 To determine whether TBI with loss of consciousness (LOC) is associated with an increased risk for clinical and neuropathologic findings of Alzheimer disease (AD), Parkinson disease (PD), and other dementias. 

Design, Setting, and Participants

 This study analyzed data from the Religious Orders Study (ROS), Memory and Aging Project (MAP), and Adult Changes in Thought study (ACT). All ROS and MAP participants and a subset of ACT participants consent to autopsy. Studies performed annual (ROS and MAP) or biennial (ACT) cognitive and clinical testing to identify incident cases of dementia and AD. The 7130 participants included members of a Seattle-area health care delivery system (ACT), priests and nuns living in orders across the United States (ROS), and Chicago-area adults in retirement communities (MAP). Of these, 1589 underwent autopsy. Primary hypothesis was that TBI with LOC would be associated with increased risk for AD and neurofibrillary tangles. Data were accrued from 1994 to April 1, 2014. 

Exposures

 Self-reported TBI when the participant was free of dementia, categorized as no more than 1 vs more than 1 hour of LOC. 

Main Outcomes and Measures

 Clinical outcomes included incident all-cause dementia, AD, and PD in all studies and incident mild cognitive impairment and progression of parkinsonian signs in ROS and MAP. Neuropathologic outcomes included neurofibrillary tangles, neuritic plaques, microinfarcts, cystic infarcts, Lewy bodies, and hippocampal sclerosis in all studies. 

Results

 Of 7130 participants (2879 [40.4%] men; overall mean [SD] age, 79.9 [6.9] years), 865 reported a history of TBI with LOC. In 45 190 person-years of follow-up, 1537 incident cases of dementia and 117 of PD were identified. No association was found between TBI with LOC and incident dementia (ACT: HR for TBI with LOC ≤1 hour, 1.03; 95% CI, 0.83-1.27; HR for TBI with LOC >1 hour, 1.18; 95% CI, 0.77-1.78; ROS and MAP: HR for TBI with LOC ≤1 hour, 0.87; 95% CI, 0.58-1.29; HR for TBI with LOC >1 hour, 0.84; 95% CI, 0.44-1.57) or AD (findings similar to those for dementia). Associations were found for TBI with LOC and incident PD in ACT (HR for TBI with LOC >1 hour, 3.56; 95% CI, 1.52-8.28) and progression of parkinsonian signs in ROS and MAP (odds ratio [OR] for TBI with LOC ≤1 hour, 1.65; 95% CI, 1.23-2.21; OR for TBI with LOC >1 hour, 2.23; 95% CI, 1.16-4.29). Traumatic brain injury with LOC was associated with Lewy bodies (any Lewy body in ACT: RR for TBI with LOC >1 hour, 2.64; 95% CI, 1.40-4.99; Lewy bodies in substantia nigra and/or locus ceruleus in ACT: RR for TBI with LOC >1 hour, 3.30; 95% CI, 1.71-6.38; Lewy bodies in frontal or temporal cortex in ACT: RR for TBI with LOC >1 hour, 5.73; 95% CI, 2.18-15.0; ROS and MAP: RR for TBI with LOC ≤1 hour, 1.64; 95% CI, 1.00-2.70; pooled RR for TBI with LOC ≤1 hour, 1.59; 95% CI, 1.06-2.39) and microinfarcts (any cortical microinfarct in ROS and MAP: RR for TBI with LOC >1 hour, 2.12; 95% CI, 1.12-4.01; pooled RR for TBI with LOC >1 hour, 1.58; 95% CI, 1.06-2.35). 

Conclusions and Relevance

 Pooled clinical and neuropathologic data from 3 prospective cohort studies indicate that TBI with LOC is associated with risk for Lewy body accumulation, progression of parkinsonism, and PD, but not dementia, AD, neuritic plaques, or neurofibrillary tangles.