Alternating hemiplegia of childhood (AHC) is a rare, severe neurodevelopmental syndrome characterized by recurrent hemiplegic episodes and distinct neurological manifestations. AHC is usually a sporadic disorder and has unknown etiology. We used exome sequencing of seven patients with AHC and their unaffected parents to identify de novo nonsynonymous mutations in ATP1A3 in all seven individuals. In a subsequent sequence analysis of ATP1A3 in 98 other patients with AHC, we found that ATP1A3 mutations were likely to be responsible for at least 74% of the cases; we also identified one inherited mutation in a case of familial AHC. Notably, most AHC cases are caused by one of seven recurrent ATP1A3 mutations, one of which was observed in 36 patients. Unlike ATP1A3 mutations that cause rapid-onset dystonia-parkinsonism, AHC-causing mutations in this gene caused consistent reductions in ATPase activity without affecting the level of protein expression. This work identifies de novo ATP1A3 mutations as the primary cause of AHC and offers insight into disease pathophysiology by expanding the spectrum of phenotypes associated with mutations in ATP1A3.

PurposeTo define the phenotypic and mutational spectrum of epilepsies related to DEPDC5, NPRL2 and NPRL3 genes encoding the GATOR1 complex, a negative regulator of the mTORC1 pathwayMethodsWe analyzed clinical and genetic data of 73 novel probands (familial and sporadic) with epilepsy-related variants in GATOR1-encoding genes and proposed new guidelines for clinical interpretation of GATOR1 variants.ResultsThe GATOR1 seizure phenotype consisted mostly in focal seizures (e.g., hypermotor or frontal lobe seizures in 50%), with a mean age at onset of 4.4 years, often sleep-related and drug-resistant (54%), and associated with focal cortical dysplasia (20%). Infantile spasms were reported in 10% of the probands. Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) occurred in 10% of the families. Novel classification framework of all 140 epilepsy-related GATOR1 variants (including the variants of this study) revealed that 68% are loss-of-function pathogenic, 14% are likely pathogenic, 15% are variants of uncertain significance and 3% are likely benign.ConclusionOur data emphasize the increasingly important role of GATOR1 genes in the pathogenesis of focal epilepsies (>180 probands to date). The GATOR1 phenotypic spectrum ranges from sporadic early-onset epilepsies with cognitive impairment comorbidities to familial focal epilepsies, and SUDEP.

Abstract We report on an 11 year old Polish girl who experienced paroxysmal episodes with decreased consciousness, (hemi)plegia, movement disorders, slurred speech, dysphagia, and abnormal eye movements. An extensive etiological work‐up (brain MRI, EEG, EMG, NCS, toxic, metabolic, infectious, and auto‐immune screening) was not conclusive. A genetic analysis with whole‐exome sequencing demonstrated a de novo heterozygous mutation in the ATP1A3 gene (c.2232C>G, p.Asn744Lys). A 48 h video‐EEG monitoring that was conducted in our unit later confirmed the absence of ictal discharge during an episode of hemidystonia, demonstrating its non‐epileptic etiology. However, several discharges of generalized spike waves, which were facilitated by intermittent photic stimulation and eyelid closure were recorded, of which a few were associated with eyelid myoclonia. Taken together, these findings are characteristic of epilepsy with eyelid myoclonia. The clinical picture of this patient partially fulfills the diagnostic criteria of relapsing encephalopathy with cerebellar ataxia as well as alternating hemiplegia of childhood. It is increasingly recognized that the distinct syndromes described with ATP1A3 mutations are overlapping and could be identified in the same patients. Certain variations in ATP1A3 have been linked to an increased risk of developing generalized epilepsy syndromes. We hereby present the second case in the literature of a patient with epilepsy with eyelid myoclonia with an ATP1A3‐ related neurological disorder.