JB
Julie Bennett
Author with expertise in Gliomas
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
8
(88% Open Access)
Cited by:
310
h-index:
21
/
i10-index:
33
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Cost-effectiveness of dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E-mutant pediatric low-grade glioma: A microsimulation study.

Bryan Gascon et al.Jun 1, 2024
2055 Background: BRAFV600E mutations, detected in 15-20% of pediatric low-grade gliomas (PLGGs), have emerged as a key therapeutic target for patients with unresectable, progressive, or recurrent PLGG. In a recent phase II clinical trial (NCT02684058), dabrafenib, a selective inhibitor targeting BRAFV600E, plus trametinib outperformed standard chemotherapy as first-line therapy, demonstrating significantly longer progression-free survival and improved safety in BRAFV600E-mutant PLGG. The aim of this study was to estimate the cost-effectiveness of dabrafenib+trametinib (Dab-Tram) versus standard chemotherapy as first-line therapy for patients with BRAFV600E-mutant PLGG. Methods: We constructed a microsimulation model, simulating a cohort of 10,000 patients with BRAFV600E PLGG. We populated the model using progression-free and overall survival estimates derived from the NCT02684058 trial, a hospital-based PLGG registry and treatment- and PLGG-related adverse events from published literature. The simulated cohort was assigned to either targeted therapy or chemotherapy as first-line therapy. Key parameters included treatment cost, dosage, inpatient and outpatient costs, and health-related quality of life. We assumed a lifetime duration of targeted therapy, a healthcare system perspective, lifetime horizon, and discount rate of 1.5%. Outcomes included life years, quality-adjusted life years (QALYs), lifetime costs (2022 CAD), and incremental cost-effectiveness ratios (ICERs).Sensitivity analysis included the use of alternative data sources, including those derived from independent assessment of NCT02684058 trial outcomes and real-world data from The Hospital for Sick Children (SickKids) in Toronto, Canada. Results: Modeled life years with Dab-Tram and chemotherapy were 34.91 and 32.68 years, respectively. Dab-Tram was associated with a 1.77 QALY increase at an incremental cost of $2,701,409 compared to standard chemotherapy. The resulting ICER was $1,526,265 per QALY gained. At a willingness-to-pay (WTP) threshold of $150,000 per QALY, a price reduction of approximately 80% is required to render it cost-effective. Scenario analysis varying effectiveness of targeted therapy using independent assessment of NCT02684058 trial outcomes and real-world data from SickKids demonstrated comparable clinical benefits and ICERs. Results were sensitive to changes in survival distributions. Conclusions: While clinical outcomes using Dab-Tram as first line therapy for BRAFV600E PLGG are promising, our model-based analysis demonstrates that at the present price, Dab-Tram is not cost-effective, and would require a considerable price reduction to enable equitable access and affordability. This work also provides an exemplar for economic evaluation of precision therapies based on emergent trial and real-world data for rare diseases.
0

High detection rate of circulating-tumor DNA from cerebrospinal fluid of children with central nervous system germ cell tumors

Yoshiko Nakano et al.Nov 20, 2024
Abstract Central nervous system germ cell tumors (CNS-GCT) are malignant neoplasms that arise predominantly during adolescence and young adulthood. These tumors are typically sensitive to treatment, but resulting long-term health deficits are common. Additional clinical challenges include surgical risks associated with tumor biopsy, and need to determine treatment response for adapting radiotherapy protocols. The aim of this study was to establish the detectability of circulating-tumor DNA (ctDNA) from cerebrospinal fluid (CSF) of children with CNS-GCT as a potential biomarker. We obtained CSF from patients with CNS-GCT by lumbar puncture or intra-operatively. Cell-free DNA (cfDNA) was extracted and subjected to low-pass whole genome sequencing (LP-WGS). Copy-number alterations (CNAs) were inferred and served as a marker of measurable residual disease (MRD). Comparisons with imaging findings and tumor marker levels were made. A total of 29 CSF samples from 21 patients (16 with germinoma, 5 with non-germinomatous GCT) were sequenced. Twenty samples from 19 patients were collected at diagnosis, and 9 samples from 7 patients were collected during or after therapy. Among the diagnostic samples, CNAs were detected in samples from 17/19 patients (89%), which included 8 with marker-negative tumors. Specific clinical scenarios suggested that serial cfDNA analysis may carry utility in tracking treatment responses as well as clarifying indeterminate imaging findings. Our results provide evidence for the high-sensitivity in detecting ctDNA from CSF of CNS-GCT patients using LP-WGS, with potential utility for non-invasive diagnosis and disease monitoring in upcoming CNS-GCT studies.
0

LGG-51. SYSTEMIC IMMUNE TOXICITY OF BRAF AND MEK-INHIBITORS IN CHILDREN: A PAN-CANADIAN SERIES

Tara McKeown et al.Jun 18, 2024
Abstract BACKGROUND BRAF/MEK-inhibitors have been transformative for pediatric gliomas with RAS/MAPK pathway aberrations. The RAS/MAPK pathway has a complex role in immune regulation. Though well-known in adults, the systemic immune-related adverse effects (irAE) of BRAF/MEKi in children are not widely reported. METHODS We performed a retrospective chart review for irAE following BRAF/MEKi in children treated at SickKids between 2016-2023. Additional patients were included through a pan-Canadian survey. RESULTS 136 patients on BRAF/MEKi were included (MEKi: 74%, BRAFi: 13%, BRAF+MEKi: 13%); irAE was reported in 6/136 (4.5%). One additional patient was included through the national survey. Median age was 14 years (range: 7-16). Male:female was 3:4. Three patients were on BRAFi, and two each on MEKi, and BRAF+MEKi. Early events developing within weeks of drug initiation included hyper-immune systemic inflammatory responses in three children on BRAFi and one child on MEKi. There was no evidence of any concomitant infection. Two children needed intensive care and showed evidence of multi-organ dysfunction. Delayed irAE developing after months to years on therapy included multi-systemic sarcoid-like reaction, parasympathetic dysautonomia (both on BRAF+MEKi) and brachial neuritis/Parsonage-Turner syndrome (MEKi). Management included drug holidays, dose reductions, and immunosuppressive treatment with steroids. Long-term steroids were needed in two of these seven patients. CONCLUSIONS Pediatric oncologists need to be aware of rare yet possibly under-reported systemic immune toxicity in children treated with BRAF/MEKi. They can present acutely, or while on chronic therapy. Management may be challenging in view of issues with rebound tumor growth on stopping some of these drugs, with select patients needing concomitant, long-term immunosuppressive therapy. Genetic susceptibility and biomarkers may need to be systematically studied in future clinical trials of novel RAS/MAPK inhibitors. Continued surveillance and reporting are needed for the marketed compounds, especially for children on long-term use of these inhibitors.
0

OTHR-21. DEVELOPING A NEURO-ONCOLOGY PROGRAM FOR ADOLESCENTS AND YOUNG ADULTS IN CANADA – THE CANON EXPERIENCE

Julie Bennett et al.Jun 18, 2024
Abstract BACKGROUND Brain tumors are the leading cause of cancer-related death in adolescents and young adults (AYA). These tumors possess both pediatric-type and adult-type qualities, with up to 30% of gliomas harboring pediatric-type alterations. Specialized expertise and significant collaboration between pediatric and adult providers is needed to guide therapy for AYAs. To address this, we have developed the Canadian Adolescent and Young Adult Neuro-Oncology Network (CANON). METHODS In April 2021, we established a national virtual AYA tumor board integrating comprehensive molecular analysis of available tumors. Rounds included representatives from both pediatric and adult neuro-oncology, radiation oncology, neurosurgery, neuropathology and neuroradiology. We collected clinical data and recommendations from rounds. RESULTS In the first 2 years of rounds through CANON, 156 cases have been reviewed. Gliomas (108) accounted for most cases followed by medulloblastoma (18) and ependymoma (7). Sequencing was available in 47% of cases. Of those with molecular data available, the majority (36) had a pediatric-type alteration, followed by IDH mutation (10). Additional molecular analysis was recommended in 29% of cases presented. Of those with sequencing data available, 35% had a potentially targetable alteration identified. Despite this, only 8% were eligible for a clinical trial based on their diagnosis and age. Recurrent clinical questions included access to molecular analysis, use of “off-label” targeted agents, lack of clinical trial options for AYA patients and the practice variation in treatment of AYA tumors typically seen in childhood such as medulloblastoma and germ cell tumor. DISCUSSION Dedicated AYA rounds have highlighted many inequities in care of these patients, highlighting a need for inclusion of AYAs in clinical trials and further study of tumor biology and clinical outcomes of this cohort. AYAs with pediatric-type tumors would also benefit from management by dedicated physicians with expertise in these complex tumors.