Background Preclinical data suggest that triple-negative breast cancers are sensitive to interstrand crosslinking agents, and that synergy may exist for the combination of a taxane, trastuzumab, and a platinum salt for HER2-positive breast cancer. We therefore aimed to assess the efficacy of the addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative and HER2-positive breast cancer. Methods Patients with previously untreated, non-metastatic, stage II–III, triple-negative breast cancer and HER2-positive breast cancer were enrolled. Patients were treated for 18 weeks with paclitaxel (80 mg/m2 once a week) and non-pegylated liposomal doxorubicin (20 mg/m2 once a week). Patients with triple-negative breast cancer received simultaneous bevacizumab (15 mg/kg intravenously every 3 weeks). Patients with HER2-positive disease received simultaneous trastuzumab (8 mg/kg initial dose with subsequent doses of 6 mg/kg intravenously every 3 weeks) and lapatinib (750 mg daily). Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio with dynamic allocation and minimisation, stratified by biological subtype and Ki-67 level to receive, at the same time as the backbone regimens, either carboplatin (AUC 1·5 [2·0 for the first 329 patients] once a week) or no carboplatin. The primary endpoint the proportion of patients who achieved a pathological complete response (defined as ypT0 ypN0), analysed for all patients who started treatment; a p value of less than 0·2 was deemed significant for the primary endpoint. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01426880. Findings 296 patients were randomly assigned to receive carboplatin and 299 to no additional carboplatin, of whom 295 and 293 started treatment, respectively. In this final analysis, 129 patients (43·7%, 95% CI 38·1–49·4) in the carboplatin group achieved a pathological complete response, compared with 108 patients (36·9%, 31·3–42·4) without carboplatin (odds ratio 1·33, 95% CI 0·96–1·85; p=0·107). Of the patients with triple-negative breast cancer, 84 (53·2%, 54·4–60·9) of 158 patients achieved a pathological complete response with carboplatin, compared with 58 (36·9%, 29·4–44·5) of 157 without (p=0·005). Of the patients with HER2-positive tumours, 45 (32·8%, 25·0–40·7) of 137 patients achieved a pathological complete response with carboplatin compared with 50 (36·8%, 28·7–44·9) of 136 without (p=0·581; test for interaction p=0·015). Haematological and non-haematological toxic effects that were significantly more common in the carboplatin group than in the no-carboplatin group included grade 3 or 4 neutropenia (192 [65%] vs 79 [27%]), grade 3 or 4 anaemia (45 [15%] vs one [<1%]), grade 3 or 4 thrombocytopenia (42 [14%] vs one [<1%]), and grade 3 or 4 diarrhoea (51 [17%] vs 32 [11%]); carboplatin was more often associated with dose discontinuations (141 [48%] with carboplatin and 114 [39%] without carboplatin; p=0·031). The frequency of grade 3 or 4 haematological events decreased from 82% (n=135) to 70% (n=92) and grade 3 or 4 non-haematological events from 78% (n=128) to 59% (n=77) in the carboplatin arm when the dose of carboplatin was reduced from AUC 2·0 to 1·5. Interpretation The addition of neoadjuvant carboplatin to a regimen of a taxane, an anthracycline, and targeted therapy significantly increases the proportion of patients achieving a pathological complete response. This regimen seems to increase responses in patients with triple-negative breast cancer, but not in those with HER2-positive breast cancer. Funding GlaxoSmithKline, Roche, and Teva.

BackgroundCombining immune-checkpoint inhibitors with chemotherapy yielded an increased response rates in patients with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). Therefore, we evaluated the addition of durvalumab to standard neoadjuvant chemotherapy (NACT) in primary TNBC.Patients and methodsGeparNuevo is a randomised phase II double-blind placebo-controlled study randomising patients with TNBC to durvalumab or placebo given every 4 weeks in addition to nab-paclitaxel followed by standard EC. In the window-phase durvalumab/placebo alone was given 2 weeks before start of nab-paclitaxel. Randomisation was stratified by stromal tumour-infiltrating lymphocyte (sTILs). Patients with primary cT1b-cT4a-d disease, centrally confirmed TNBC and sTILs were included. Primary objective was pathological complete response (pCR) (ypT0 ypN0).ResultsA total of 174 patients were randomised, 117 participated in the window-phase. Median age was 49.5 years (range 23–76); 47 patients (27%) were younger than 40 years; 113 (65%) had stage ≥IIA disease, 25 (14%) high sTILs, 138 of 158 (87%) were PD-L1-positive. pCR rate with durvalumab was 53.4% (95% CI 42.5% to 61.4%) versus placebo 44.2% (95% CI 33.5% to 55.3%; unadjusted continuity corrected χ2P= 0.287), corresponding to OR = 1.45 (95% CI 0.80–2.63, unadjusted Wald P= 0.224). Durvalumab effect was seen only in the window cohort (pCR 61.0% versus 41.4%, OR = 2.22, 95% CI 1.06–4.64, P= 0.035; interaction P= 0.048). In both arms, significantly increased pCR (P< 0.01) were observed with higher sTILs. There was a trend for increased pCR rates in PD-L1-positive tumours, which was significant for PD-L1-tumour cell in durvalumab (P= 0.045) and for PD-L1-immune cell in placebo arm (P= 0.040). The most common immune-related adverse events were thyroid dysfunction any grade in 47%.ConclusionsOur results suggest that the addition of durvalumab to anthracycline-/taxane-based NACT increases pCR rate particularly in patients treated with durvalumab alone before start of chemotherapy.Trial registrationClinicalTrials.gov number: NCT02685059.

PURPOSE Trastuzumab, a humanized antibody against the human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2), has shown high efficacy in breast cancer. We prospectively investigated its efficacy given simultaneously with anthracycline-taxane-based neoadjuvant chemotherapy. PATIENTS AND METHODS Patients with operable or locally advanced, HER2-positive tumors were treated preoperatively with four cycles of epirubicin/cyclophosphamide followed by four cycles of docetaxel with or without capecitabine (EC-T[X]) and trastuzumab 6 mg/kg (with a loading dose of 8 mg/kg) every 3 weeks during all chemotherapy cycles. Patients with HER2-negative tumors treated in the same study with the same chemotherapy but without trastuzumab were used as a reference group. Results Of 1,509 participants, 445 had HER2-positive tumors treated with trastuzumab and chemotherapy. Pathologic complete response (pCR; defined as no invasive or in situ residual tumors in the breast) rate was 31.7%, which was 16% higher than that in the reference group (15.7%). HER2-positive patients without response to the first four cycles of EC showed an unexpectedly high pCR rate of 16.6% (3.3% in the reference group). Breast conservation rate was 63.1% and comparable to that of the reference group (64.7%). EC-T(X) plus trastuzumab was associated with more febrile neutropenia and conjunctivitis, but with a comparable short-term cardiac toxicity profile as the reference group. CONCLUSION This trial confirms that combining trastuzumab with anthracycline-taxane-based neoadjuvant chemotherapy results in a high pCR rate without clinically relevant early toxicity. Combination of chemotherapy with trastuzumab should be considered when neoadjuvant treatment is given to patients with HER2-positive breast cancer.

Bevacizumab, a monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor A, has shown clinical efficacy in patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–negative metastatic breast cancer. We evaluated the efficacy, measured according to the rate of pathological complete response (absence of invasive and intraductal disease in the breast and the axillary lymph nodes), and the safety of adding bevacizumab to neoadjuvant chemotherapy in patients with early-stage breast cancer.

Background We compared the efficacy and safety of the addition of lapatinib versus trastuzumab to anthracycline-taxane-based neoadjuvant chemotherapy. Methods In the GeparQuinto randomised phase 3 trial, patients with untreated HER2-positive operable or locally advanced breast cancer were enrolled between Nov 7, 2007, and July 9, 2010. Patients were eligible if their tumours were classified as cT3/4a-d, or hormone receptor (HR)-negative, HR-positive with clinically node-positive and cT2 disease (cT2 cN+), or HR-positive and pathologically node-positive in the sentinel lymph node for those with cT1 disease (cT1 pNSLN+). Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive neoadjuvant treatment with four cycles of EC (epirubicin [90 mg/m2 intravenously] plus cyclophosphamide [600 mg/m2 intravenously], every 3 weeks), and four cycles of docetaxel (100 mg/m2 intravenously every 3 weeks) with either trastuzumab (6 mg/kg intravenously, with a starting loading dose of 8 mg/kg, for eight cycles, every 3 weeks) or lapatinib (1000–1250 mg per day orally) throughout all cycles before surgery. Randomisation was done by dynamic allocation with the minimisation method of Pocock and patients were stratified by participating site, HR status, and extent of disease (cT1–3 cN0–2 vs T4 or N3). The primary endpoint was pathological complete response (defined as ypT0 and ypN0) and was analysed in all patients who received at least one cycle of EC. Participants and investigators were not masked to treatment assignment. Pathologists in centres assessing surgery outcomes were masked to group assignment. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00567554. Findings Of 620 eligible patients, 309 were randomly assigned to chemotherapy with trastuzumab (ECH-TH group) and 311 to chemotherapy with lapatinib (ECL-TL group). Two patients in the ECH-TH group and three patients in the ECL-TL group did not start treatment because of withdrawal of consent or immediate surgery. 93 (30·3%) of 307 patients in the ECH-TH group and 70 (22·7%) of 308 patients in the ECL-TL group had a pathological complete response (odds ratio [OR] 0·68 [95%CI 0·47–0·97]; p=0·04). Chemotherapy with trastuzumab was associated with more oedema (119 [39·1%] vs 88 [28·7%]) and dyspnoea (90 [29·6%] vs 66 [21·4%]), and ECL-TL with more diarrhoea (231 [75·0%] vs 144 [47·4%]) and skin rash (169 [54·9%] vs 97 [31·9%]). 43 (14·0%) patients discontinued in the ECH-TH group and 102 (33·1%) in the ECL-TL group. 70 serious adverse events were reported in the ECH-TH group and 87 in the ECL-TL group. Interpretation This direct comparison of trastuzumab and lapatinib showed that pathological complete response rate with chemotherapy and lapatinib was significantly lower than that with chemotherapy and trastuzumab. Unless long-term outcome data show different results, lapatinib should not be used outside of clinical trials as single anti-HER2-treatment in combination with neoadjuvant chemotherapy. Funding GlaxoSmithKline, Roche, and Sanofi-Aventis.

Purpose Observational studies suggested that luteinizing hormone–releasing hormone agonists (LHRHa) might prevent premature ovarian failure resulting from adjuvant chemotherapy in premenopausal patients. We aimed to test the efficacy of ovarian function preservation with the LHRHa goserelin in patients with breast cancer. Patients and Methods In a prospective, randomized, open-label, controlled multicenter study, 60 patients younger than age 46 years with hormone-insensitive breast cancer were allocated to receive anthracycline/cyclophosphamide (with or without taxane) –based neoadjuvant chemotherapy with or without goserelin. The first goserelin injection was administered at least 2 weeks before the first chemotherapy cycle, continuing at 3.6 mg subcutaneously every 4 weeks until the end of the last cycle. The primary objective was the reappearance of normal ovarian function, defined as two consecutive menstrual periods within 21 to 35 days at 6 months after end of chemotherapy. Results Fifty-three patients (88.3%) experienced temporary amenorrhea (93.3% with v 83.3% without goserelin). No significant difference was observed regarding the reappearance of menstruation at 6 months after chemotherapy (70.0% with v 56.7% without goserelin; difference of 13.3%; 95% CI, −10.85 to 37.45; P = .284). All but one evaluable patient reported regular menses at 2 years after chemotherapy. Time to restoration of menstruation was 6.8 months (95% CI, 5.2 to 8.4) with goserelin and 6.1 months (95% CI, 5.3 to 6.8) without goserelin (P = .304). Chemotherapy resulted in a decreased ovarian reserve measured by inhibin B and anti-Müllerian hormone during follow-up, supporting the other findings. Conclusion Premenopausal patients with breast cancer receiving goserelin simultaneously with modern neoadjuvant chemotherapy did not experience statistically significantly less amenorrhea 6 months after end of chemotherapy compared with those receiving chemotherapy alone.

BackgroundIn the neoadjuvant GeparSixto study, adding carboplatin to taxane- and anthracycline-based chemotherapy improved pathological complete response (pCR) rates in patients with triple-negative breast cancer (TNBC). Here, we present survival data and the potential prognostic and predictive role of homologous recombination deficiency (HRD).Patients and methodsPatients were randomized to paclitaxel plus nonpegylated liposomal doxorubicin (Myocet®) (PM) or PM plus carboplatin (PMCb). The secondary study end points disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) were analyzed. Median follow-up was 47.3 months. HRD was among the exploratory analyses in GeparSixto and was successfully measured in formalin-fixed, paraffin-embedded tumor samples of 193/315 (61.3%) participants with TNBC. Homologous recombination (HR) deficiency was defined as HRD score ≥42 and/or presence of tumor BRCA mutations (tmBRCA).ResultsA significantly better DFS (hazard ratio 0.56, 95% CI 0.34–0.93; P = 0.022) was observed in patients with TNBC when treated with PMCb. The improvement of OS with PMCb was not statistically significant. Additional carboplatin did not improve DFS or OS in patients with HER2-positive tumors. HR deficiency was detected in 136 (70.5%) of 193 triple-negative tumors, of which 82 (60.3%) showed high HRD score without tmBRCA. HR deficiency independently predicted pCR (ypT0 ypN0) [odds ratio (OR) 2.60, 95% CI 1.26–5.37, P = 0.008]. Adding carboplatin to PM significantly increased the pCR rate from 33.9% to 63.5% in HR deficient tumors (P = 0.001), but only marginally in HR nondeficient tumors (from 20.0% to 29.6%, P = 0.540; test for interaction P = 0.327). pCR rates with carboplatin were also higher (63.2%) than without carboplatin (31.7%; OR 3.69, 1.46–9.37, P = 0.005) in patients with high HRD score but no tmBRCA. DFS rates were improved with addition of carboplatin, both in HR nondeficient (hazard ratio 0.44, 0.17–1.17, P = 0.086) and HR deficient tumors (hazard ratio 0.49, 0.23–1.04, P = 0.059).ConclusionsThe addition of carboplatin to neoadjuvant PM improved DFS significantly in TNBC. Long-term survival analyses support the neoadjuvant use of carboplatin in TNBC. HR deficiency in TNBC and HRD score in non-tmBRCA TNBC are predictors of response. HRD does not predict for carboplatin benefit.

Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT pathway aberrations are common in breast cancer, with mutations in PIK3CA being the most common. This study investigated the association between PIK3CA genotype and pathologic complete response (pCR) rates in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer treated with either dual or single anti-HER2 treatment in addition to neoadjuvant chemotherapy.PIK3CA mutations in 504 tumor samples from participants in the neoadjuvant GeparQuattro, GeparQuinto, and GeparSixto studies were evaluated. All HER2-positive patients received either trastuzumab or lapatinib or the combination plus anthracycline-taxane chemotherapy. PIK3CA mutations were evaluated in formalin-fixed, paraffin-embedded tissues from core biopsies with a tumor cell content of ≥ 20% by using classical Sanger sequencing of exon 9 and exon 20.Overall, 21.4% of the patients harbored a PIK3CA mutation. Detection of a PIK3CA mutation was significantly associated with a lower pCR rate (19.4% with PIK3CA mutation v 32.8% with PIK3CA wild-type; odds ratio [OR], 0.49; 95% CI, 0.29 to 0.83; P = .008). In the 291 hormone receptor (HR) -positive tumors, pCR rate was 11.3% with a PIK3CA mutation compared with 27.5% with PIK3CA wild-type (OR, 0.34; 95% CI, 0.15 to 0.78; P = .011). In 213 patients with HR-negative tumors, pCR rate was 30.4% with PIK3CA mutation and 40.1% without (OR, 0.65; 95% CI, 0.32 to 1.32; P = .233; interaction test P = .292). In multivariable analysis, HR status and PIK3CA status provided independent predictive information. In patients with PIK3CA mutation, the pCR rates were 16%, 24.3%, and 17.4% with lapatinib, trastuzumab, and the combination, respectively (P = .654) and in the wild-type group, they were 18.2%, 33.%, and 37.1%, respectively (P = .017). Disease-free survival and overall survival were not statistically significantly different between patients with mutant and wild-type PIK3CA.HER2-positive breast carcinomas with a PIK3CA mutation are less likely to achieve a pCR after neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy plus anti-HER2 treatment, even if a dual anti-HER2 treatment is given.