We present a highly complete and reliable mid-infrared (MIR) colour selection of luminous AGN candidates using the 3.4, 4.6, and 12 um bands of the WISE survey. The MIR colour wedge was defined using the wide-angle Bright Ultra-Hard XMM-Newton Survey (BUXS), one of the largest complete flux-limited samples of bright (f(4.5-10 keV)>6x10^{-14} erg cm^-2 s^-1) "ultra-hard" (4.5-10 keV) X-ray selected AGN to date. BUXS includes 258 objects detected over a total sky area of 44.43 deg^2 of which 251 are spectroscopically identified and classified, with 145 being type-1 AGN and 106 type-2 AGN. Our technique is designed to select objects with red MIR power-law spectral energy distributions (SED) in the three shortest bands of WISE and properly accounts for the errors in the photometry and deviations of the MIR SEDs from a pure power-law. The completeness of the MIR selection is a strong function of luminosity. At L(2-10 keV)>10^{44} erg s^-1, where the AGN is expected to dominate the MIR emission, 97.1_{-4.8}^{+2.2}% and 76.5_{-18.4}^{+13.3}% of the BUXS type-1 and type-2 AGN meet the selection. Our technique shows one of the highest reliability and efficiency of detection of the X-ray selected luminous AGN population with WISE amongst those in the literature. In the area covered by the BUXS survey our selection identifies 2755 AGN candidates detected with SNR>5 in the three shorter wavelength bands of WISE with 38.5% having a detection at 2-10 keV X-ray energies. We also analyzed the possibility of including the 22um WISE band to select AGN candidates, but neither the completeness nor the reliability of the selection improves. This is likely due to both the significantly shallower depth at 22um compared with the first three bands of WISE and star-formation contributing to the 22um emission at the WISE 22um sensitivity.

Recently a broad range of phenotypic abnormalities related to the neurodevelopmental and neurodegenerative disorder NEDAMSS (Neurodevelopmental Disorder with Regression, Abnormal Movements, Loss of Speech, and Seizures) have been associated with rare single-nucleotide polymorphisms (SNPs) or insertion and deletion variants (Indel) in the intron-less gene IRF2BPL. Up to now, 34 patients have been identified through whole exome sequencing carrying different heterozygous pathogenic variants spanning the intron-less gene from the first polyglutamine tract at the N-terminus to the C3HC4 RING domain of the C-terminus of the protein. As a result, the phenotypic spectrum of the patients is highly heterogeneous and ranges from abnormal neurocognitive development to severe neurodegenerative courses with developmental and seizure-related encephalopathies. While the treatment of IRF2BPL-related disorders has focused on alleviating the patient’s symptoms by symptomatic multidisciplinary management, there has been no prospect of entirely relieving the symptoms of the individual patients. Yet, the recent advancement of CRISPR-Cas9-derived gene editing tools, leading to the generation of base editors (BEs) and prime editors (PEs), provide an encouraging new therapeutic avenue for treating NEDAMSS and other neurodevelopmental and neurodegenerative diseases, which contain SNPs or smaller Indels in post-mitotic cell populations of the central nervous system, due to its ability to generate site-specific DNA sequence modifications without creating double-stranded breaks, and recruiting the non-homologous DNA end joining repair mechanism.