Abstract Updates This is the fourteenth version (thirteenth update) of the living guideline, replacing earlier versions (available as data supplements). New recommendations will be published as updates to this guideline. Clinical question What is the role of drugs in the treatment of patients with covid-19? Context The evidence base for therapeutics for covid-19 is evolving with numerous randomised controlled trials (RCTs) recently completed and underway. Emerging SARS-CoV-2 variants and subvariants are changing the role of therapeutics. What is new? The guideline development group (GDG) defined 1.5% as a new threshold for an important reduction in risk of hospitalisation in patients with non-severe covid-19. Combined with updated baseline risk estimates, this resulted in stratification into patients at low, moderate, and high risk for hospitalisation. New recommendations were added for moderate risk of hospitalisation for nirmatrelvir/ritonavir, and for moderate and low risk of hospitalisation for molnupiravir and remdesivir. New pharmacokinetic evidence was included for nirmatrelvir/ritonavir and molnupiravir, supporting existing recommendations for patients at high risk of hospitalisation. The recommendation for ivermectin in patients with non-severe illness was updated in light of additional trial evidence which reduced the high degree of uncertainty informing previous guidance. A new recommendation was made against the antiviral agent VV116 for patients with non-severe and with severe or critical illness outside of randomised clinical trials based on one RCT comparing the drug with nirmatrelvir/ritonavir. The structure of the guideline publication has also been changed; recommendations are now ordered by severity of covid-19. About this guideline This living guideline from the World Health Organization (WHO) incorporates new evidence to dynamically update recommendations for covid-19 therapeutics. The GDG typically evaluates a therapy when the WHO judges sufficient evidence is available to make a recommendation. While the GDG takes an individual patient perspective in making recommendations, it also considers resource implications, acceptability, feasibility, equity, and human rights. This guideline was developed according to standards and methods for trustworthy guidelines, making use of an innovative process to achieve efficiency in dynamic updating of recommendations. The methods are aligned with the WHO Handbook for Guideline Development and according to a pre-approved protocol (planning proposal) by the Guideline Review Committee (GRC). A box at the end of the article outlines key methodological aspects of the guideline process. MAGIC Evidence Ecosystem Foundation provides methodological support, including the coordination of living systematic reviews with network meta-analyses to inform the recommendations. The full version of the guideline is available online in MAGICapp and in PDF on the WHO website, with a summary version here in The BMJ . These formats should facilitate adaptation, which is strongly encouraged by WHO to contextualise recommendations in a healthcare system to maximise impact. Future recommendations Recommendations on anticoagulation are planned for the next update to this guideline. Updated data regarding systemic corticosteroids, azithromycin, favipiravir and umefenovir for non-severe illness, and convalescent plasma and statin therapy for severe or critical illness, are planned for review in upcoming guideline iterations.

The treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus (CMV) disease with intravenous ganciclovir for 6 weeks has been shown to improve audiologic outcomes at 6 months, but the benefits wane over time.

Clinical details are presented on 151 individuals with Noonan syndrome (83 males and 68 females, mean age 12.6 years). Polyhydramnios complicated 33% of affected pregnancies. The commonest cardiac lesions were pulmonary stenosis (62%), and hypertrophic cardiomyopathy (20%), with a normal echocardiogram present in only 12.5% of all cases. Significant feeding difficulties during infancy were present in 76% of the group. Although the children were short (50% with a height less than 3rd centile), and underweight (43% with a weight less than 3rd centile), the mean head circumference of the group was on the 50th centile. Motor milestone delay was usual, the cohort having a mean age of sitting unsupported of 10 months and walking of 21 months. Abnormal vision (94%) and hearing (40%) were frequent findings, but 89% of the group were attending normal primary or secondary schools. Other associations included undescended testicles (77%), hepatosplenomegaly (50%), and evidence of abnormal bleeding (56%). The mean age at diagnosis of Noonan syndrome in this group was 9.0 years. Earlier diagnosis of this common condition would aid both clinical management and genetic counselling.

Background The WHO Access, Watch, and Reserve (AWaRe) antibiotic classification framework aims to balance appropriate access to antibiotics and stewardship. We aimed to identify how patterns of antibiotic consumption in each of the AWaRe categories changed across countries over 15 years. Methods Antibiotic consumption was classified into Access, Watch, and Reserve categories for 76 countries between 2000, and 2015, using quarterly national sample survey data obtained from IQVIA. We measured the proportion of antibiotic use in each category, and calculated the ratio of Access antibiotics to Watch antibiotics (access-to-watch index), for each country. Findings Between 2000, and 2015, global per-capita consumption of Watch antibiotics increased by 90·9% (from 3·3 to 6·3 defined daily doses per 1000 inhabitants per day [DIDs]) compared with an increase of 26·2% (from 8·4 to 10·6 DIDs) in Access antibiotics. The increase in Watch antibiotic consumption was greater in low-income and middle-income countries (LMICs; 165·0%; from 2·0 to 5·3 DIDs) than in high-income countries (HICs; 27·9%; from 6·1 to 7·8 DIDs). The access-to-watch index decreased by 38·5% over the study period globally (from 2·6 to 1·6); 46·7% decrease in LMICs (from 3·0 to 1·6) and 16·7% decrease in HICs (from 1·8 to 1·5), and 37 (90%) of 41 LMICs had a decrease in their relative access-to-watch consumption. The proportion of countries in which Access antibiotics represented at least 60% of their total antibiotic consumption (the WHO national-level target) decreased from 50 (76%) of 66 countries in 2000, to 42 (55%) of 76 countries in 2015. Interpretation Rapid increases in Watch antibiotic consumption, particularly in LMICs, reflect challenges in antibiotic stewardship. Without policy changes, the WHO national-level target of at least 60% of total antibiotic consumption being in the Access category by 2023, will be difficult to achieve. The AWaRe framework is an important measure of the effort to combat antimicrobial resistance and to ensure equal access to effective antibiotics between countries. Funding US Centers for Disease Control and Prevention.

Previously, web-based tools for cross-sectional antimicrobial point prevalence surveys (PPSs) have been used in adults to develop indicators of quality improvement. We aimed to determine the feasibility of developing similar quality indicators of improved antimicrobial prescribing focusing specifically on hospitalized neonates and children worldwide. A standardized antimicrobial PPS method was employed. Included were all inpatient children and neonates receiving an antimicrobial at 8:00 am on the day of the PPS. Denominators included the total number of inpatients. A web-based application was used for data entry, validation and reporting. We analysed 2012 data from 226 hospitals (H) in 41 countries (C) from Europe (174H; 24C), Africa (6H; 4C), Asia (25H; 8C), Australia (6H), Latin America (11H; 3C) and North America (4H). Of 17 693 admissions, 6499 (36.7%) inpatients received at least one antimicrobial, but this varied considerably between wards and regions. Potential indicators included very high broad-spectrum antibiotic prescribing in children of mainly ceftriaxone (ranked first in Eastern Europe, 31.3%; Asia, 13.0%; Southern Europe, 9.8%), cefepime (ranked third in North America, 7.8%) and meropenem (ranked first in Latin America, 13.1%). The survey identified worryingly high use of critically important antibiotics for hospital-acquired infections in neonates (34.9%; range from 14.2% in Africa to 68.0% in Latin America) compared with children (28.3%; range from 14.5% in Africa to 48.9% in Latin America). Parenteral administration was very common among children in Asia (88%), Latin America (81%) and Europe (67%). Documentation of the reasons for antibiotic prescribing was lowest in Latin America (52%). Prolonged surgical prophylaxis rates ranged from 78% (Europe) to 84% (Latin America). Simple web-based PPS tools provide a feasible method to identify areas for improvement of antibiotic use, to set benchmarks and to monitor future interventions in hospitalized neonates and children. To our knowledge, this study has derived the first global quality indicators for antibiotic use in hospitalized neonates and children.

Improving the quality of hospital antibiotic use is a major goal of WHO's global action plan to combat antimicrobial resistance. The WHO Essential Medicines List Access, Watch, and Reserve (AWaRe) classification could facilitate simple stewardship interventions that are widely applicable globally. We aimed to present data on patterns of paediatric AWaRe antibiotic use that could be used for local and national stewardship interventions.1-day point prevalence survey antibiotic prescription data were combined from two independent global networks: the Global Antimicrobial Resistance, Prescribing, and Efficacy in Neonates and Children and the Global Point Prevalence Survey on Antimicrobial Consumption and Resistance networks. We included hospital inpatients aged younger than 19 years receiving at least one antibiotic on the day of the survey. The WHO AWaRe classification was used to describe overall antibiotic use as assessed by the variation between use of Access, Watch, and Reserve antibiotics, for neonates and children and for the commonest clinical indications.Of the 23 572 patients included from 56 countries, 18 305 were children (77·7%) and 5267 were neonates (22·3%). Access antibiotic use in children ranged from 7·8% (China) to 61·2% (Slovenia) of all antibiotic prescriptions. The use of Watch antibiotics in children was highest in Iran (77·3%) and lowest in Finland (23·0%). In neonates, Access antibiotic use was highest in Singapore (100·0%) and lowest in China (24·2%). Reserve antibiotic use was low in all countries. Major differences in clinical syndrome-specific patterns of AWaRe antibiotic use in lower respiratory tract infection and neonatal sepsis were observed between WHO regions and countries.There is substantial global variation in the proportion of AWaRe antibiotics used in hospitalised neonates and children. The AWaRe classification could potentially be used as a simple traffic light metric of appropriate antibiotic use. Future efforts should focus on developing and evaluating paediatric antibiotic stewardship programmes on the basis of the AWaRe index.GARPEC was funded by the PENTA Foundation. GARPEC-China data collection was funded by the Sanming Project of Medicine in Shenzhen (SZSM2015120330). bioMérieux provided unrestricted funding support for the Global-PPS.

There has been dramatic change in antibiotic use in English hospitals. Data from 2004 and 2009 show that the focus on reducing fluoroquinolone and second- and third-generation cephalosporin use seems to have been heeded in NHS secondary care, and has been associated with a substantial decline in hospital Clostridium difficile rates. However, there has been a substantial increase in use of co-amoxiclav, carbapenems and piperacillin/tazobactam. In primary care, antibiotic prescribing fell markedly from 1995 to 2000, but has since risen steadily to levels seen in the early 1990s. There remains a 2-fold variation in antimicrobial prescribing among English General Practices. In 2010, the NHS Atlas of Variation documented a 3-fold variation in the prescription of quinolones and an 18-fold variation in cephalosporins by Primary Care Trusts across England. There is a clear need to improve antimicrobial prescribing. This paper describes the development of new antimicrobial stewardship programmes for primary care and hospitals by the Department of Health's Advisory Committee on Antimicrobial Resistance and Healthcare Associated Infection: Antimicrobial Stewardship in Primary Care Initiative. The secondary care programme promotes the rapid prescription of the right antibiotic at the right dose at the right time, followed by active review for all patients still on antibiotics 48 h after admission. The five options available are to stop, switch to oral, continue and review again, change (if possible to a narrower spectrum) or move to outpatient parenteral antibiotic therapy. A range of audit and outcome tools has been developed, but to maintain optimal antimicrobial usage, monitoring of local and national quantitative and qualitative data on prescribing and consumption is required, linked to the development of key performance indicators in primary, secondary and tertiary care.

To identify and quantify inappropriate systemic antibiotic prescribing in primary care in England, and ultimately to determine the potential for reduction in prescribing of antibiotics.Primary care data from 2013-15 recorded in The Health Improvement Network (THIN) database were used. Potentially inappropriate prescribing events in the database were identified by: (i) comparing prescribing events against treatment guidelines; (ii) comparing actual proportions of consultations resulting in prescription for a set of conditions with the ideal proportions derived from expert opinion; and (iii) identifying high prescribers and their number of prescriptions above an age- and body-system-specific benchmark.Applying the most conservative assumptions, 8.8% of all systemic antibiotic prescriptions in English primary care were identified as inappropriate, and in the least conservative scenario 23.1% of prescriptions were inappropriate. All practices had non-zero reduction potentials, ranging from 6.4% to 43.5% in the middle scenario. The four conditions that contributed most to inappropriate prescribing were sore throat (23.0% of identified inappropriate prescriptions), cough (22.2%), sinusitis (7.6%) and acute otitis media (5.7%). One-third of all antibiotic prescriptions lacked an informative diagnostic code.This work demonstrates (i) the existence of substantial inappropriate antibiotic prescribing and (ii) poor diagnostic coding in English primary care. All practices (not just the high prescribers) should engage in efforts to improve antimicrobial stewardship. Better diagnostic coding, more precise prescribing guidelines and a deeper understanding of appropriate long-term uses of antibiotics would allow identification of further potential for reductions.