To provide an update to “Surviving Sepsis Campaign Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2012”. A consensus committee of 55 international experts representing 25 international organizations was convened. Nominal groups were assembled at key international meetings (for those committee members attending the conference). A formal conflict-of-interest (COI) policy was developed at the onset of the process and enforced throughout. A stand-alone meeting was held for all panel members in December 2015. Teleconferences and electronic-based discussion among subgroups and among the entire committee served as an integral part of the development. The panel consisted of five sections: hemodynamics, infection, adjunctive therapies, metabolic, and ventilation. Population, intervention, comparison, and outcomes (PICO) questions were reviewed and updated as needed, and evidence profiles were generated. Each subgroup generated a list of questions, searched for best available evidence, and then followed the principles of the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) system to assess the quality of evidence from high to very low, and to formulate recommendations as strong or weak, or best practice statement when applicable. The Surviving Sepsis Guideline panel provided 93 statements on early management and resuscitation of patients with sepsis or septic shock. Overall, 32 were strong recommendations, 39 were weak recommendations, and 18 were best-practice statements. No recommendation was provided for four questions. Substantial agreement exists among a large cohort of international experts regarding many strong recommendations for the best care of patients with sepsis. Although a significant number of aspects of care have relatively weak support, evidence-based recommendations regarding the acute management of sepsis and septic shock are the foundation of improved outcomes for these critically ill patients with high mortality.

To provide an update to the original Surviving Sepsis Campaign clinical management guidelines, “Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock,” published in 2004. Modified Delphi method with a consensus conference of 55 international experts, several subsequent meetings of subgroups and key individuals, teleconferences, and electronic-based discussion among subgroups and among the entire committee. This process was conducted independently of any industry funding. We used the GRADE system to guide assessment of quality of evidence from high (A) to very low (D) and to determine the strength of recommendations. A strong recommendation [1] indicates that an intervention's desirable effects clearly outweigh its undesirable effects (risk, burden, cost), or clearly do not. Weak recommendations [2] indicate that the tradeoff between desirable and undesirable effects is less clear. The grade of strong or weak is considered of greater clinical importance than a difference in letter level of quality of evidence. In areas without complete agreement, a formal process of resolution was developed and applied. Recommendations are grouped into those directly targeting severe sepsis, recommendations targeting general care of the critically ill patient that are considered high priority in severe sepsis, and pediatric considerations. Key recommendations, listed by category, include: early goal-directed resuscitation of the septic patient during the first 6 hrs after recognition (1C); blood cultures prior to antibiotic therapy (1C); imaging studies performed promptly to confirm potential source of infection (1C); administration of broad-spectrum antibiotic therapy within 1 hr of diagnosis of septic shock (1B) and severe sepsis without septic shock (1D); reassessment of antibiotic therapy with microbiology and clinical data to narrow coverage, when appropriate (1C); a usual 7–10 days of antibiotic therapy guided by clinical response (1D); source control with attention to the balance of risks and benefits of the chosen method (1C); administration of either crystalloid or colloid fluid resuscitation (1B); fluid challenge to restore mean circulating filling pressure (1C); reduction in rate of fluid administration with rising filing pressures and no improvement in tissue perfusion (1D); vasopressor preference for norepinephrine or dopamine to maintain an initial target of mean arterial pressure ≥ 65 mm Hg (1C); dobutamine inotropic therapy when cardiac output remains low despite fluid resuscitation and combined inotropic/vasopressor therapy (1C); stress-dose steroid therapy given only in septic shock after blood pressure is identified to be poorly responsive to fluid and vasopressor therapy (2C); recombinant activated protein C in patients with severe sepsis and clinical assessment of high risk for death (2B except 2C for post-operative patients). In the absence of tissue hypoperfusion, coronary artery disease, or acute hemorrhage, target a hemoglobin of 7–9 g/dL (1B); a low tidal volume (1B) and limitation of inspiratory plateau pressure strategy (1C) for acute lung injury (ALI)/acute respiratory distress syndrome (ARDS); application of at least a minimal amount of positive end-expiratory pressure in acute lung injury (1C); head of bed elevation in mechanically ventilated patients unless contraindicated (1B); avoiding routine use of pulmonary artery catheters in ALI/ARDS (1A); to decrease days of mechanical ventilation and ICU length of stay, a conservative fluid strategy for patients with established ALI/ARDS who are not in shock (1C); protocols for weaning and sedation/analgesia (1B); using either intermittent bolus sedation or continuous infusion sedation with daily interruptions or lightening (1B); avoidance of neuromuscular blockers, if at all possible (1B); institution of glycemic control (1B) targeting a blood glucose < 150 mg/dL after initial stabilization ( 2C ); equivalency of continuous veno-veno hemofiltration or intermittent hemodialysis (2B); prophylaxis for deep vein thrombosis (1A); use of stress ulcer prophylaxis to prevent upper GI bleeding using H2 blockers (1A) or proton pump inhibitors (1B); and consideration of limitation of support where appropriate (1D). Recommendations specific to pediatric severe sepsis include: greater use of physical examination therapeutic end points (2C); dopamine as the first drug of choice for hypotension (2C); steroids only in children with suspected or proven adrenal insufficiency (2C); a recommendation against the use of recombinant activated protein C in children (1B). There was strong agreement among a large cohort of international experts regarding many level 1 recommendations for the best current care of patients with severe sepsis. Evidenced-based recommendations regarding the acute management of sepsis and septic shock are the first step toward improved outcomes for this important group of critically ill patients.

Objective: To provide an update to the original Surviving Sepsis Campaign clinical management guidelines, “Surviving Sepsis Campaign Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock,” published in 2004. Design: Modified Delphi method with a consensus conference of 55 international experts, several subsequent meetings of subgroups and key individuals, teleconferences, and electronic-based discussion among subgroups and among the entire committee. This process was conducted independently of any industry funding. Methods: We used the Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) system to guide assessment of quality of evidence from high (A) to very low (D) and to determine the strength of recommendations. A strong recommendation (1) indicates that an intervention’s desirable effects clearly outweigh its undesirable effects (risk, burden, cost) or clearly do not. Weak recommendations (2) indicate that the tradeoff between desirable and undesirable effects is less clear. The grade of strong or weak is considered of greater clinical importance than a difference in letter level of quality of evidence. In areas without complete agreement, a formal process of resolution was developed and applied. Recommendations are grouped into those directly targeting severe sepsis, recommendations targeting general care of the critically ill patient that are considered high priority in severe sepsis, and pediatric considerations. Results: Key recommendations, listed by category, include early goal-directed resuscitation of the septic patient during the first 6 hrs after recognition (1C); blood cultures before antibiotic therapy (1C); imaging studies performed promptly to confirm potential source of infection (1C); administration of broad-spectrum antibiotic therapy within 1 hr of diagnosis of septic shock (1B) and severe sepsis without septic shock (1D); reassessment of antibiotic therapy with microbiology and clinical data to narrow coverage, when appropriate (1C); a usual 7–10 days of antibiotic therapy guided by clinical response (1D); source control with attention to the balance of risks and benefits of the chosen method (1C); administration of either crystalloid or colloid fluid resuscitation (1B); fluid challenge to restore mean circulating filling pressure (1C); reduction in rate of fluid administration with rising filing pressures and no improvement in tissue perfusion (1D); vasopressor preference for norepinephrine or dopamine to maintain an initial target of mean arterial pressure ≥65 mm Hg (1C); dobutamine inotropic therapy when cardiac output remains low despite fluid resuscitation and combined inotropic/vasopressor therapy (1C); stress-dose steroid therapy given only in septic shock after blood pressure is identified to be poorly responsive to fluid and vasopressor therapy (2C); recombinant activated protein C in patients with severe sepsis and clinical assessment of high risk for death (2B except 2C for postoperative patients). In the absence of tissue hypoperfusion, coronary artery disease, or acute hemorrhage, target a hemoglobin of 7–9 g/dL (1B); a low tidal volume (1B) and limitation of inspiratory plateau pressure strategy (1C) for acute lung injury (ALI)/acute respiratory distress syndrome (ARDS); application of at least a minimal amount of positive end-expiratory pressure in acute lung injury (1C); head of bed elevation in mechanically ventilated patients unless contraindicated (1B); avoiding routine use of pulmonary artery catheters in ALI/ARDS (1A); to decrease days of mechanical ventilation and ICU length of stay, a conservative fluid strategy for patients with established ALI/ARDS who are not in shock (1C); protocols for weaning and sedation/analgesia (1B); using either intermittent bolus sedation or continuous infusion sedation with daily interruptions or lightening (1B); avoidance of neuromuscular blockers, if at all possible (1B); institution of glycemic control (1B), targeting a blood glucose <150 mg/dL after initial stabilization (2C); equivalency of continuous veno-veno hemofiltration or intermittent hemodialysis (2B); prophylaxis for deep vein thrombosis (1A); use of stress ulcer prophylaxis to prevent upper gastrointestinal bleeding using H2 blockers (1A) or proton pump inhibitors (1B); and consideration of limitation of support where appropriate (1D). Recommendations specific to pediatric severe sepsis include greater use of physical examination therapeutic end points (2C); dopamine as the first drug of choice for hypotension (2C); steroids only in children with suspected or proven adrenal insufficiency (2C); and a recommendation against the use of recombinant activated protein C in children (1B). Conclusions: There was strong agreement among a large cohort of international experts regarding many level 1 recommendations for the best current care of patients with severe sepsis. Evidenced-based recommendations regarding the acute management of sepsis and septic shock are the first step toward improved outcomes for this important group of critically ill patients.

To develop management guidelines for severe sepsis and septic shock that would be of practical use for the bedside clinician, under the auspices of the Surviving Sepsis Campaign, an international effort to increase awareness and improve outcome in severe sepsis.The process included a modified Delphi method, a consensus conference, several subsequent smaller meetings of subgroups and key individuals, teleconferences, and electronic-based discussion among subgroups and among the entire committee. The modified Delphi methodology used for grading recommendations built upon a 2001 publication sponsored by the International Sepsis Forum. We undertook a systematic review of the literature graded along 5 levels to create recommendation grades from A-E, with A being the highest grade. Pediatric considerations were provided to contrast adult and pediatric management.Participants included 44 critical care and infectious disease experts representing 11 international organizations.A total of 46 recommendations plus pediatric management considerations.Evidence-based recommendations can be made regarding many aspects of the acute management of sepsis and septic shock that will hopefully translate into improved outcomes for the critically ill patient. The impact of these guidelines will be formally tested and guidelines updated annually, and even more rapidly when some important new knowledge becomes available.

Background Sepsis poses a global threat to millions of lives. The Surviving Sepsis Campaign (SSC) guidelines provide evidence-based recommendations on the recognition and management of sepsis and its complications. Methods We formed a panel of 60 experts from 22 countries and 11 members of the public. The panel prioritized questions that are relevant to the recognition and management of sepsis and septic shock in adults. New questions and sections were addressed, relative to the previous guidelines. These questions were grouped under 6 subgroups (screening and early treatment, infection, hemodynamics, ventilation, additional therapies, and long-term outcomes and goals of care). With input from the panel and methodologists, professional medical librarians performed the search strategy tailored to either specific questions or a group of relevant questions. A dedicated systematic review team performed screening and data abstraction when indicated. For each question, the methodologists, with input from panel members, summarized the evidence assessed and graded the quality of evidence using the Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach. The panel generated recommendations using the evidence-to-decision framework. Recommendations were either strong or weak, or in the form of best practice statements. When evidence was insufficient to support a recommendation, the panel was surveyed to generate “in our practice” statements. Results The SSC panel issued 93 statements: 15 best practice statements, 15 strong recommendations, and 54 weak recommendations and no recommendation was provided for 9 questions. The recommendations address several important clinical areas related to screening tools, acute resuscitation strategies, management of fluids and vasoactive agents, antimicrobials and diagnostic tests and the use of additional therapies, ventilation management, goals of care, and post sepsis care. Conclusion The SSC panel issued evidence-based recommendations to help support key stakeholders caring for adults with sepsis or septic shock and their families.

Objectives: Compelling evidence has shown that aggressive resuscitation bundles, adequate source control, appropriate antibiotic therapy, and organ support are cornerstone for the success in the treatment of patients with sepsis. Delay in the initiation of appropriate antibiotic therapy has been recognized as a risk factor for mortality. To perform a retrospective analysis on the Surviving Sepsis Campaign database to evaluate the relationship between timing of antibiotic administration and mortality. Design: Retrospective analysis of a large dataset collected prospectively for the Surviving Sepsis Campaign. Setting: One hundred sixty-five ICUs in Europe, the United States, and South America. Patients: A total of 28,150 patients with severe sepsis and septic shock, from January 2005 through February 2010, were evaluated. Interventions: Antibiotic administration and hospital mortality. Measurements and Main Results: A total of 17,990 patients received antibiotics after sepsis identification and were included in the analysis. In-hospital mortality was 29.7% for the cohort as a whole. There was a statically significant increase in the probability of death associated with the number of hours of delay for first antibiotic administration. Hospital mortality adjusted for severity (sepsis severity score), ICU admission source (emergency department, ward, vs ICU), and geographic region increased steadily after 1 hour of time to antibiotic administration. Results were similar in patients with severe sepsis and septic shock, regardless of the number of organ failure. Conclusions: The results of the analysis of this large population of patients with severe sepsis and septic shock demonstrate that delay in first antibiotic administration was associated with increased in-hospital mortality. In addition, there was a linear increase in the risk of mortality for each hour delay in antibiotic administration. These results underscore the importance of early identification and treatment of septic patients in the hospital setting.

Study objective To study early microcirculatory perfusion indices in patients with severe sepsis/septic shock, compare early microcirculatory indices in sepsis survivors versus nonsurvivors, and identify systemic hemodynamic/oxygen transport variables that correlate with early microcirculatory perfusion indices. Methods This prospective observational study used orthogonal polarization spectral imaging to directly visualize the sublingual microcirculation in patients with severe sepsis/septic shock treated with early goal-directed therapy. We performed initial imaging within 6 hours of early goal-directed therapy initiation and late follow-up studies at 24-hour intervals until death or resolution of organ dysfunction. We imaged 5 sublingual sites and analyzed the data offline in a blinded fashion. We calculated 3 microcirculatory perfusion indices: flow velocity score, flow heterogeneity index, and capillary density. We analyzed early data to compare survivors versus nonsurvivors and examine correlations with systemic hemodynamic measurements. We used a linear mixed-effects model for longitudinal analyses. Results We performed 66 orthogonal polarization spectral studies in 26 sepsis patients. Early microcirculatory indices were more markedly impaired (lower flow velocity and more heterogeneous perfusion) in nonsurvivors compared with survivors. These same early indices, flow velocity and heterogeneity, were also more markedly impaired with increasing severity of systemic cardiovascular dysfunction (lower arterial pressure or increasing vasopressor requirement). Conclusion Early microcirculatory perfusion indices in severe sepsis and septic shock are more markedly impaired in nonsurvivors compared with survivors and with increasing severity of global cardiovascular dysfunction. To study early microcirculatory perfusion indices in patients with severe sepsis/septic shock, compare early microcirculatory indices in sepsis survivors versus nonsurvivors, and identify systemic hemodynamic/oxygen transport variables that correlate with early microcirculatory perfusion indices. This prospective observational study used orthogonal polarization spectral imaging to directly visualize the sublingual microcirculation in patients with severe sepsis/septic shock treated with early goal-directed therapy. We performed initial imaging within 6 hours of early goal-directed therapy initiation and late follow-up studies at 24-hour intervals until death or resolution of organ dysfunction. We imaged 5 sublingual sites and analyzed the data offline in a blinded fashion. We calculated 3 microcirculatory perfusion indices: flow velocity score, flow heterogeneity index, and capillary density. We analyzed early data to compare survivors versus nonsurvivors and examine correlations with systemic hemodynamic measurements. We used a linear mixed-effects model for longitudinal analyses. We performed 66 orthogonal polarization spectral studies in 26 sepsis patients. Early microcirculatory indices were more markedly impaired (lower flow velocity and more heterogeneous perfusion) in nonsurvivors compared with survivors. These same early indices, flow velocity and heterogeneity, were also more markedly impaired with increasing severity of systemic cardiovascular dysfunction (lower arterial pressure or increasing vasopressor requirement). Early microcirculatory perfusion indices in severe sepsis and septic shock are more markedly impaired in nonsurvivors compared with survivors and with increasing severity of global cardiovascular dysfunction.

Purpose: To determine the association between compliance with the Surviving Sepsis Campaign (SSC) performance bundles and mortality. Design: Compliance with the SSC performance bundles, which are based on the 2004 SSC guidelines, was measured in 29,470 subjects entered into the SSC database from January 1, 2005, through June 30, 2012. Compliance was defined as evidence that all bundle elements were achieved. Setting: Two hundred eighteen community, academic, and tertiary care hospitals in the United States, South America, and Europe. Patients: Patients from the emergency department, medical and surgical wards, and ICU who met diagnosis criteria for severe sepsis and septic shock. Methods: A multifaceted, collaborative change intervention aimed at facilitating adoption of the SSC resuscitation and management bundles was introduced. Compliance with the SSC bundles and associated mortality rate was the primary outcome variable. Results: Overall lower mortality was observed in high (29.0%) versus low (38.6%) resuscitation bundle compliance sites (p < 0.001) and between high (33.4%) and low (32.3%) management bundle compliance sites (p = 0.039). Hospital mortality rates dropped 0.7% per site for every three months (quarter) of participation (p < 0.001). Hospital and intensive care unit length of stay decreased 4% (95% CI: 1% - 7%; p = 0.012) for every 10% increase in site compliance with the resuscitation bundle. Conclusions: This analysis demonstrates that increased compliance with sepsis performance bundles was associated with a 25% relative risk reduction in mortality rate. Every 10% increase in compliance and additional quarter of participation in the SSC initiative was associated with a significant decrease in the odds ratio for hospital mortality. These results demonstrate that performance metrics can drive change in clinical behavior, improve quality of care, and may decrease mortality in patients with severe sepsis and septic shock.

Background Mortality from severe sepsis and septic shock differs across continents, countries, and regions. We aimed to use data from the Surviving Sepsis Campaign (SSC) to compare models of care and outcomes for patients with severe sepsis and septic shock in the USA and Europe. Methods The SSC was introduced into more than 200 sites in Europe and the USA. All patients identified with severe sepsis and septic shock in emergency departments or hospital wards and admitted to intensive care units (ICUs), and those with sepsis in ICUs were entered into the SSC database. Patients entered into the database from its launch in January, 2005, through January, 2010, in units with at least 20 patients and 3 months of enrolment of patients were included in this analysis. Patients included in the cohort were limited to those entered in the first 4 years at every site. We used random-effects logistic regression to estimate the hospital mortality odds ratio (OR) for Europe relative to the USA. We used random-effects linear regression to find the relation between lengths of stay in hospital and ICU and geographic region. Findings 25 375 patients were included in the cohort. The USA included 107 sites with 18 766 (74%) patients, and Europe included 79 hospital sites with 6609 (26%) patients. In the USA, 12 218 (65·1%) were admitted to the ICU from the emergency department whereas in Europe, 3405 (51·5%) were admitted from the wards. The median stay on the hospital wards before ICU admission was longer in Europe than in the USA (1·0 vs 0·1 days, difference 0·9, 95% CI 0·8–0·9). Raw hospital mortality was higher in Europe than in the USA (41·1% vs 28·3%, difference 12·8, 95% CI 11·5–14·7). The median length of stay in ICU (7·8 vs 4·2 days, 3·6, 3·3–3·7) and hospital (22·8 vs 10·5 days, 12·3, 11·9–12·8) was longer in Europe than in the USA. Adjusted mortality in Europe was not significantly higher than that in the USA (32·3% vs 31·3%, 1·0, −1·7 to 3·7, p=0·468). Complete compliance with all applicable elements of the sepsis resuscitation bundle was higher in the USA than in Europe (21·6% vs 18·4%, 3·2, 2·2–4·4). Interpretation The significant difference in unadjusted mortality and the fact that this difference disappears with severity adjustment raise important questions about the effect of the approach to critical care in Europe compared with that in the USA. The effect of ICU bed availability on outcomes in patients with severe sepsis and septic shock requires further investigation. Funding Eli Lilly Co, Baxter Lifesciences, Philips Medical Systems, the Society of Critical Care Medicine, and the European Society of Intensive Care Medicine.

Sepsis mortality is closely linked to multi-organ failure, and impaired microcirculatory blood flow is thought to be pivotal in the pathogenesis of sepsis-induced organ failure. We hypothesized that changes in microcirculatory flow during resuscitation are associated with changes in organ failure over the first 24 h of sepsis therapy. Prospective observational study. Emergency Department and Intensive Care Unit. Septic patients with systolic blood pressure <90 mmHg despite intravenous fluids or lactate ≥4.0 mM/L treated with early goal-directed therapy (EGDT). We performed Sidestream Dark Field (SDF) videomicroscopy of the sublingual microcirculation <3 h from EGDT initiation and again within a 3–6 h time window after initial. We imaged five sites and determined the mean microcirculatory flow index (MFI) (0 no flow to 3 normal) blinded to all clinical data. We calculated the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score at 0 and 24 h, and defined improved SOFA a priori as a decrease ≥2 points. Of 33 subjects; 48% improved SOFA over 0–24 h. Age, APACHE II, and global hemodynamics did not differ significantly between organ failure groups. Among SOFA improvers, 88% increased MFI during EGDT, compared to 47% for non-improvers (P = 0.03). Median change in MFI was 0.23 for SOFA improvers versus −0.05 for non-improvers (P = 0.04). Increased microcirculatory flow during resuscitation was associated with reduced organ failure at 24 h without substantial differences in global hemodynamics. These data support the hypothesis that targeting the microcirculation distinct from the macrocirculation could potentially improve organ failure in sepsis.