MM
Michael Murtha
Author with expertise in Genomic Rearrangements and Copy Number Variations
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
6
(100% Open Access)
Cited by:
8,206
h-index:
26
/
i10-index:
30
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder

Ivan Iossifov et al.Oct 29, 2014
+44
S
B
I
Whole exome sequencing has proven to be a powerful tool for understanding the genetic architecture of human disease. Here we apply it to more than 2,500 simplex families, each having a child with an autistic spectrum disorder. By comparing affected to unaffected siblings, we show that 13% of de novo missense mutations and 43% of de novo likely gene-disrupting (LGD) mutations contribute to 12% and 9% of diagnoses, respectively. Including copy number variants, coding de novo mutations contribute to about 30% of all simplex and 45% of female diagnoses. Almost all LGD mutations occur opposite wild-type alleles. LGD targets in affected females significantly overlap the targets in males of lower intelligence quotient (IQ), but neither overlaps significantly with targets in males of higher IQ. We estimate that LGD mutation in about 400 genes can contribute to the joint class of affected females and males of lower IQ, with an overlapping and similar number of genes vulnerable to contributory missense mutation. LGD targets in the joint class overlap with published targets for intellectual disability and schizophrenia, and are enriched for chromatin modifiers, FMRP-associated genes and embryonically expressed genes. Most of the significance for the latter comes from affected females. Family-based exome sequencing in a large autism study has identified 27 high-confidence gene targets and accurately estimates the contribution of both de novo gene-disrupting and missense mutations to the incidence of simplex autism, with target genes in affected females overlapping those in males of lower but not higher IQ; targets also overlap known targets for intellectual disability and schizophrenia, and are enriched for chromatin modifiers, FMRP-associated genes and embryonically expressed genes. Autism spectrum disorder (ASD) is a broad group of brain development disorders, including autism, childhood disintegrative disorder and Asperger's syndrome, characterized by impaired social interaction and communication, repetitive behaviour and restricted interests. Two groups reporting in this issue of Nature have used large-scale whole-exome sequencing to examine the contribution of inherited and germline de novo mutations to ASD risk. Silvia De Rubeis et al. analysed DNA samples from 3,871 autism cases and 9,937 ancestry-matched or parental controls and identify more than 100 autosomal genes that are likely to affect risk for the disease. De novo loss-of-function mutations were detected in more than 5% of autistic subjects. Many of the associated gene products appear to function in synaptic, transcriptional, and chromatin remodelling pathways. Ivan Iossifov et al. sequenced exomes from more than 2,500 families, each with one child with ASD. They identify 27 high-confidence gene targets and estimate that 13% of de novo missense mutations and 43% of de novo 'likely gene-disrupting' (LGD) mutations contribute to 12% and 9% of diagnoses, respectively.
0
Citation2,382
0
Save
0

De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism

Stephan Sanders et al.Apr 3, 2012
+27
A
M
S
Rare de novo single nucleotide variants in brain-expressed genes are found to be associated with autism spectrum disorders and to carry large effects. Although it is well accepted that genetics makes a strong contribution to autism spectrum disorder, most of the underlying causes of the condition remain unknown. Three groups present large-scale exome-sequencing studies of individuals with sporadic autism spectrum disorder, including many parent–child trios and unaffected siblings. The overall message from the three papers is that there is extreme locus heterogeneity among autistic individuals, with hundreds of genes involved in the condition, and with no single gene contributing to more than a small fraction of cases. Sanders et al. report the association of the gene SCN2A, previously identified in epilepsy syndromes, with the risk of autism. Neale et al. find strong evidence that CHD8 and KATNAL2 are autism risk factors. O'Roak et al. observe that a large proportion of the mutated proteins have crucial roles in fundamental developmental pathways, including β-catenin and p53 signalling. Multiple studies have confirmed the contribution of rare de novo copy number variations to the risk for autism spectrum disorders1,2,3. But whereas de novo single nucleotide variants have been identified in affected individuals4, their contribution to risk has yet to be clarified. Specifically, the frequency and distribution of these mutations have not been well characterized in matched unaffected controls, and such data are vital to the interpretation of de novo coding mutations observed in probands. Here we show, using whole-exome sequencing of 928 individuals, including 200 phenotypically discordant sibling pairs, that highly disruptive (nonsense and splice-site) de novo mutations in brain-expressed genes are associated with autism spectrum disorders and carry large effects. On the basis of mutation rates in unaffected individuals, we demonstrate that multiple independent de novo single nucleotide variants in the same gene among unrelated probands reliably identifies risk alleles, providing a clear path forward for gene discovery. Among a total of 279 identified de novo coding mutations, there is a single instance in probands, and none in siblings, in which two independent nonsense variants disrupt the same gene, SCN2A (sodium channel, voltage-gated, type II, α subunit), a result that is highly unlikely by chance.
0
Citation2,001
0
Save
0

Insights into Autism Spectrum Disorder Genomic Architecture and Biology from 71 Risk Loci

Stephan Sanders et al.Sep 1, 2015
+43
A
X
S
Analysis of de novo CNVs (dnCNVs) from the full Simons Simplex Collection (SSC) (N = 2,591 families) replicates prior findings of strong association with autism spectrum disorders (ASDs) and confirms six risk loci (1q21.1, 3q29, 7q11.23, 16p11.2, 15q11.2-13, and 22q11.2). The addition of published CNV data from the Autism Genome Project (AGP) and exome sequencing data from the SSC and the Autism Sequencing Consortium (ASC) shows that genes within small de novo deletions, but not within large dnCNVs, significantly overlap the high-effect risk genes identified by sequencing. Alternatively, large dnCNVs are found likely to contain multiple modest-effect risk genes. Overall, we find strong evidence that de novo mutations are associated with ASD apart from the risk for intellectual disability. Extending the transmission and de novo association test (TADA) to include small de novo deletions reveals 71 ASD risk loci, including 6 CNV regions (noted above) and 65 risk genes (FDR ≤ 0.1).
0
Citation1,328
0
Save
0

Multiple Recurrent De Novo CNVs, Including Duplications of the 7q11.23 Williams Syndrome Region, Are Strongly Associated with Autism

Stephan Sanders et al.Jun 1, 2011
+64
V
A
S
We have undertaken a genome-wide analysis of rare copy-number variation (CNV) in 1124 autism spectrum disorder (ASD) families, each comprised of a single proband, unaffected parents, and, in most kindreds, an unaffected sibling. We find significant association of ASD with de novo duplications of 7q11.23, where the reciprocal deletion causes Williams-Beuren syndrome, characterized by a highly social personality. We identify rare recurrent de novo CNVs at five additional regions, including 16p13.2 (encompassing genes USP7 and C16orf72) and Cadherin 13, and implement a rigorous approach to evaluating the statistical significance of these observations. Overall, large de novo CNVs, particularly those encompassing multiple genes, confer substantial risks (OR = 5.6; CI = 2.6–12.0, p = 2.4 × 10-7). We estimate there are 130–234 ASD-related CNV regions in the human genome and present compelling evidence, based on cumulative data, for association of rare de novo events at 7q11.23, 15q11.2-13.1, 16p11.2, and Neurexin 1.
0
Citation1,218
0
Save
0

Coexpression Networks Implicate Human Midfetal Deep Cortical Projection Neurons in the Pathogenesis of Autism

A. Willsey et al.Nov 1, 2013
+32
M
S
A
Autism spectrum disorder (ASD) is a complex developmental syndrome of unknown etiology. Recent studies employing exome- and genome-wide sequencing have identified nine high-confidence ASD (hcASD) genes. Working from the hypothesis that ASD-associated mutations in these biologically pleiotropic genes will disrupt intersecting developmental processes to contribute to a common phenotype, we have attempted to identify time periods, brain regions, and cell types in which these genes converge. We have constructed coexpression networks based on the hcASD "seed" genes, leveraging a rich expression data set encompassing multiple human brain regions across human development and into adulthood. By assessing enrichment of an independent set of probable ASD (pASD) genes, derived from the same sequencing studies, we demonstrate a key point of convergence in midfetal layer 5/6 cortical projection neurons. This approach informs when, where, and in what cell types mutations in these specific genes may be productively studied to clarify ASD pathophysiology.
0
Citation874
0
Save
0

Common genetic variants, acting additively, are a major source of risk for autism

Lambertus Klei et al.Oct 15, 2012
+22
M
S
L
Autism spectrum disorders (ASD) are early onset neurodevelopmental syndromes typified by impairments in reciprocal social interaction and communication, accompanied by restricted and repetitive behaviors. While rare and especially de novo genetic variation are known to affect liability, whether common genetic polymorphism plays a substantial role is an open question and the relative contribution of genes and environment is contentious. It is probable that the relative contributions of rare and common variation, as well as environment, differs between ASD families having only a single affected individual (simplex) versus multiplex families who have two or more affected individuals.By using quantitative genetics techniques and the contrast of ASD subjects to controls, we estimate what portion of liability can be explained by additive genetic effects, known as narrow-sense heritability. We evaluate relatives of ASD subjects using the same methods to evaluate the assumptions of the additive model and partition families by simplex/multiplex status to determine how heritability changes with status.By analyzing common variation throughout the genome, we show that common genetic polymorphism exerts substantial additive genetic effects on ASD liability and that simplex/multiplex family status has an impact on the identified composition of that risk. As a fraction of the total variation in liability, the estimated narrow-sense heritability exceeds 60% for ASD individuals from multiplex families and is approximately 40% for simplex families. By analyzing parents, unaffected siblings and alleles not transmitted from parents to their affected children, we conclude that the data for simplex ASD families follow the expectation for additive models closely. The data from multiplex families deviate somewhat from an additive model, possibly due to parental assortative mating.Our results, when viewed in the context of results from genome-wide association studies, demonstrate that a myriad of common variants of very small effect impacts ASD liability.
0
Citation403
0
Save