The Human Microbiome Project (HMP), funded as an initiative of the NIH Roadmap for Biomedical Research ( http://nihroadmap.nih.gov ), is a multi-component community resource. The goals of the HMP are: (1) to take advantage of new, high-throughput technologies to characterize the human microbiome more fully by studying samples from multiple body sites from each of at least 250 “normal” volunteers; (2) to determine whether there are associations between changes in the microbiome and health/disease by studying several different medical conditions; and (3) to provide both a standardized data resource and new technological approaches to enable such studies to be undertaken broadly in the scientific community. The ethical, legal, and social implications of such research are being systematically studied as well. The ultimate objective of the HMP is to demonstrate that there are opportunities to improve human health through monitoring or manipulation of the human microbiome. The history and implementation of this new program are described here.

Abstract Scalable, integrative methods to understand mechanisms that link genetic variants with phenotypes are needed. Here we derive a mathematical expression to compute PrediXcan (a gene mapping approach) results using summary data (S-PrediXcan) and show its accuracy and general robustness to misspecified reference sets. We apply this framework to 44 GTEx tissues and 100+ phenotypes from GWAS and meta-analysis studies, creating a growing public catalog of associations that seeks to capture the effects of gene expression variation on human phenotypes. Replication in an independent cohort is shown. Most of the associations are tissue specific, suggesting context specificity of the trait etiology. Colocalized significant associations in unexpected tissues underscore the need for an agnostic scanning of multiple contexts to improve our ability to detect causal regulatory mechanisms. Monogenic disease genes are enriched among significant associations for related traits, suggesting that smaller alterations of these genes may cause a spectrum of milder phenotypes.

The Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) Study is an ongoing, nationwide study of the effects of environmental influences on behavioral and brain development in adolescents. The main objective of the study is to recruit and assess over eleven thousand 9-10-year-olds and follow them over the course of 10 years to characterize normative brain and cognitive development, the many factors that influence brain development, and the effects of those factors on mental health and other outcomes. The study employs state-of-the-art multimodal brain imaging, cognitive and clinical assessments, bioassays, and careful assessment of substance use, environment, psychopathological symptoms, and social functioning. The data is a resource of unprecedented scale and depth for studying typical and atypical development. The aim of this manuscript is to describe the baseline neuroimaging processing and subject-level analysis methods used by ABCD. Processing and analyses include modality-specific corrections for distortions and motion, brain segmentation and cortical surface reconstruction derived from structural magnetic resonance imaging (sMRI), analysis of brain microstructure using diffusion MRI (dMRI), task-related analysis of functional MRI (fMRI), and functional connectivity analysis of resting-state fMRI. This manuscript serves as a methodological reference for users of publicly shared neuroimaging data from the ABCD Study.

Abstract Understanding the genetic architecture of gene expression traits is key to elucidating the underlying mechanisms of complex traits. Here, for the first time, we perform a systematic survey of the heritability and the distribution of effect sizes across all representative tissues in the human body. We find that local h 2 can be relatively well characterized with 59% of expressed genes showing significant h 2 (FDR < 0.1) in the DGN whole blood cohort. However, current sample sizes ( n ≤ 922) do not allow us to compute distal h 2 . Bayesian Sparse Linear Mixed Model (BSLMM) analysis provides strong evidence that the genetic contribution to local expression traits is dominated by a handful of genetic variants rather than by the collective contribution of a large number of variants each of modest size. In other words, the local architecture of gene expression traits is sparse rather than polygenic across all 40 tissues (from DGN and GTEx) examined. This result is confirmed by the sparsity of optimal performing gene expression predictors via elastic net modeling. To further explore the tissue context specificity, we decompose the expression traits into cross-tissue and tissue-specific components using a novel Orthogonal Tissue Decomposition (OTD) approach. Through a series of simulations we show that the cross-tissue and tissue-specific components are identifiable via OTD. Heritability and sparsity estimates of these derived expression phenotypes show similar characteristics to the original traits. Consistent properties relative to prior GTEx multi-tissue analysis results suggest that these traits reflect the expected biology. Finally, we apply this knowledge to develop prediction models of gene expression traits for all tissues. The prediction models, heritability, and prediction performance R 2 for original and decomposed expression phenotypes are made publicly available ( https://github.com/hakyimlab/PrediXcan ). Author Summary Gene regulation is known to contribute to the underlying mechanisms of complex traits. The GTEx project has generated RNA-Seq data on hundreds of individuals across more than 40 tissues providing a comprehensive atlas of gene expression traits. Here, we systematically examined the local versus distant heritability as well as the sparsity versus polygenicity of protein coding gene expression traits in tissues across the entire human body. To determine tissue context specificity, we decomposed the expression levels into cross-tissue and tissue-specific components. Regardless of tissue type, we found that local heritability, but not distal heritability, can be well characterized with current sample sizes. We found that the distribution of effect sizes is more consistent with a sparse local architecture in all tissues. We also show that the cross-tissue and tissue-specific expression phenotypes constructed with our orthogonal tissue decomposition model recapitulate complex Bayesian multi-tissue analysis results. This knowledge was applied to develop prediction models of gene expression traits for all tissues, which we make publicly available.

In the neonatal liver, a peak of type 2 deiodinase (D2) activity accelerates local T3 production and the expression of thyroid hormone (TH)-responsive genes. Here we show that this acute increase in T3 signaling permanently modifies hepatic gene expression. Liver-specific Dio2 inactivation (Alb-D2KO) transiently increased H3K9me3 levels during post-natal days 1-5 (P1-P5) in discrete chromatin areas, and methylation of 1,508 DNA sites (H-sites) that remained in the adult mouse liver. These sites were associated with 1,551 areas of reduced chromatin accessibility (RCA; Atac-seq) within core promoters and 2,426 within intergenic regions, with reduction in the expression of 1,525 genes (RNA-seq). There was strong correlation between H-sites and RCA sites (r=0.85; p<0.0002), suggesting a cause-effect relationship. The analysis of chromosome conformation capture (Hi-C) data revealed a set of 57 repressed genes that have a promoter RCA in close contact with an intergenic RCA ~300 Kbp apart, including Foxa2 that plays an important role during development. Thus, the post-natal surge in hepatic D2 activity and TH-signaling prevents discrete DNA methylation and modifies the transcriptome of the adult mouse. This explains how the systemic T3 hormone acts locally during development to define future chromatin accessibility and expression of critically relevant hepatic genes.

Scalable, integrative methods to understand mechanisms that link genetic variants with phenotypes are needed. Here we derive a mathematical expression to compute PrediXcan (a gene mapping approach) results using summary data (S-PrediXcan) and show its accuracy and general robustness to misspecified reference sets. We apply this framework to 44 GTEx tissues and 100+ phenotypes from GWAS and meta-analysis studies, creating a growing public catalog of associations that seeks to capture the effects of gene expression variation on human phenotypes. Replication in an independent cohort is shown. Most of the associations were tissue specific, suggesting context specificity of the trait etiology. Colocalized significant associations in unexpected tissues underscore the need for an agnostic scanning of multiple contexts to improve our ability to detect causal regulatory mechanisms. Monogenic disease genes are enriched among significant associations for related traits, suggesting that smaller alterations of these genes may cause a spectrum of milder phenotypes.

The Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) Study is an ongoing, nationwide study of the effects of environmental influences on behavioral and brain development in adolescents. The ABCD Study is a collaborative effort, including a Coordinating Center, 21 data acquisition sites across the United States, and a Data Analysis and Informatics Center (DAIC). The main objective of the study is to recruit and assess over eleven thousand 9-10-year-olds and follow them over the course of 10 years to characterize normative brain and cognitive development, the many factors that influence brain development, and the effects of those factors on mental health and other outcomes. The study employs state-of-the-art multimodal brain imaging, cognitive and clinical assessments, bioassays, and careful assessment of substance use, environment, psychopathological symptoms, and social functioning. The data will provide a resource of unprecedented scale and depth for studying typical and atypical development. Here, we describe the baseline neuroimaging processing and subject-level analysis methods used by the ABCD DAIC in the centralized processing and extraction of neuroanatomical and functional imaging phenotypes. Neuroimaging processing and analyses include modality-specific corrections for distortions and motion, brain segmentation and cortical surface reconstruction derived from structural magnetic resonance imaging (sMRI), analysis of brain microstructure using diffusion MRI (dMRI), task-related analysis of functional MRI (fMRI), and functional connectivity analysis of resting-state fMRI.