The molecular mechanisms involved in the development of type 2 diabetes are poorly understood. Starting from genome-wide genotype data for 1924 diabetic cases and 2938 population controls generated by the Wellcome Trust Case Control Consortium, we set out to detect replicated diabetes association signals through analysis of 3757 additional cases and 5346 controls and by integration of our findings with equivalent data from other international consortia. We detected diabetes susceptibility loci in and around the genes CDKAL1 , CDKN2A/CDKN2B , and IGF2BP2 and confirmed the recently described associations at HHEX/IDE and SLC30A8 . Our findings provide insight into the genetic architecture of type 2 diabetes, emphasizing the contribution of multiple variants of modest effect. The regions identified underscore the importance of pathways influencing pancreatic beta cell development and function in the etiology of type 2 diabetes.

The Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus (GDM) was held in Chicago, IL, 11–13 November 2005 under the sponsorship of the American Diabetes Association. The meeting provided a forum for review of new information concerning GDM in the areas of pathophysiology, epidemiology, perinatal outcome, long-range implications for mother and her offspring, and management strategies. New information and recommendations related to each of these major topics are summarized in the report that follows. The issues regarding strategies and criteria for the detection and diagnosis of GDM were not reviewed or discussed in detail, since it is anticipated that the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) study will provide data in mid-2007 that will foster the development of criteria for the diagnosis of GDM that are based on perinatal outcomes. Thus, for the interim, the participants of the Fifth International Workshop-Conference on GDM endorsed a motion to continue use of the definition, classification criteria, and strategies for detection and diagnosis of GDM that were recommended at the Fourth Workshop-Conference. Those guidelines are reproduced (with minor modifications) in this article in appendix Tables 1 and 2. The invited lectures, topical discussions, and posters presented at the conference and the invited manuscripts that appear in this issue of Diabetes Care served as the basis for the following summary and recommendations. ### Pathophysiology #### General considerations. Current diagnostic criteria assign the diagnosis of GDM to women with glucose levels in the upper ∼5–10% of the population distribution. The hyperglycemia varies in severity from glucose concentrations that would be diagnostic of diabetes outside of pregnancy to concentrations that are asymptomatic and only slightly above normal, but associated with some increased risk of fetal morbidity. Like all forms of hyperglycemia, GDM is characterized by insulin levels that are insufficient to meet insulin demands. The causes of pancreatic β-cell dysfunction that …

The Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) primary genome-wide association (GWA) scan1 on seven diseases, including the multifactorial autoimmune disease type 1 diabetes (T1D), shows associations at P < 5 × 10−7 between T1D and six chromosome regions: 12q24, 12q13, 16p13, 18p11, 12p13 and 4q27. Here, we attempted to validate these and six other top findings in 4,000 individuals with T1D, 5,000 controls and 2,997 family trios independent of the WTCCC study. We confirmed unequivocally the associations of 12q24, 12q13, 16p13 and 18p11 (Pfollow-up ≤ 1.35 × 10−9; Poverall ≤ 1.15 × 10−14), leaving eight regions with small effects or false-positive associations. We also obtained evidence for chromosome 18q22 (Poverall = 1.38 × 10−8) from a GWA study of nonsynonymous SNPs. Several regions, including 18q22 and 18p11, showed association with autoimmune thyroid disease. This study increases the number of T1D loci with compelling evidence from six to at least ten.

To identify common variants influencing body mass index (BMI), we analyzed genome-wide association data from 16,876 individuals of European descent. After previously reported variants in FTO, the strongest association signal (rs17782313, P = 2.9 × 10−6) mapped 188 kb downstream of MC4R (melanocortin-4 receptor), mutations of which are the leading cause of monogenic severe childhood-onset obesity. We confirmed the BMI association in 60,352 adults (per-allele effect = 0.05 Z-score units; P = 2.8 × 10−15) and 5,988 children aged 7–11 (0.13 Z-score units; P = 1.5 × 10−8). In case-control analyses (n = 10,583), the odds for severe childhood obesity reached 1.30 (P = 8.0 × 10−11). Furthermore, we observed overtransmission of the risk allele to obese offspring in 660 families (P (pedigree disequilibrium test average; PDT-avg) = 2.4 × 10−4). The SNP location and patterns of phenotypic associations are consistent with effects mediated through altered MC4R function. Our findings establish that common variants near MC4R influence fat mass, weight and obesity risk at the population level and reinforce the need for large-scale data integration to identify variants influencing continuous biomedical traits.

In 2008, the UK National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) produced a guideline on the prevention and treatment of osteoporosis, with an update in 2013. This paper presents a major update of the guideline, the scope of which is to review the assessment and management of osteoporosis and the prevention of fragility fractures in postmenopausal women and men age 50 years or over. Where available, systematic reviews, meta-analyses and randomised controlled trials were used to provide the evidence base. Conclusions and recommendations were systematically graded according to the strength of the available evidence. Review of the evidence and recommendations are provided for the diagnosis of osteoporosis, fracture-risk assessment, lifestyle measures and pharmacological interventions, duration and monitoring of bisphosphonate therapy, glucocorticoid-induced osteoporosis, osteoporosis in men, postfracture care and intervention thresholds. The guideline, which has received accreditation from the National Institute of Health and Care Excellence (NICE), provides a comprehensive overview of the assessment and management of osteoporosis for all healthcare professionals who are involved in its management.

Abstract Long‐term use of high‐dose corticosteroids often results in bone loss, which may lead to osteoporosis‐related fractures. This was a multicenter, double‐blind study in which 290 ambulatory men and women receiving high‐dose oral corticosteroid therapy (prednisone ≥ 7.5 mg/day or equivalent) for 6 or more months were randomized to receive placebo, risedronate 2.5 mg/day, or risedronate 5 mg/day for 12 months. All patients received calcium 1 g and vitamin D 400 IU daily. The primary endpoint was lumbar spine bone mineral density (BMD) at month 12. Additional measurements included BMD at the femoral neck and trochanter and the incidence of vertebral fractures. Overall, there were statistically significant treatment effects on BMD at 12 months at the lumbar spine ( p < 0.001), femoral neck ( p = 0.004), and trochanter ( p = 0.010). Risedronate 5 mg increased BMD at 12 months by a mean (SEM) of 2.9% (0.49%) at the lumbar spine, 1.8% (0.46%) at the femoral neck, and 2.4% (0.54%) at the trochanter, whereas BMD was maintained only in the control group. Although not powered to show fracture efficacy, we observed a reduction in the incidence of vertebral fractures of 70% in the combined risedronate treatment groups, relative to placebo ( p = 0.042). Risedronate was well tolerated, had a good safety profile, and was not associated with gastrointestinal adverse events. We conclude that risedronate increases BMD and potentially reduces the incidence of vertebral fractures in patients with corticosteroid‐induced osteoporosis.

Inherited defects in signaling pathways downstream of the insulin receptor have long been suggested to contribute to human type 2 diabetes mellitus. Here we describe a mutation in the gene encoding the protein kinase AKT2/PKBbeta in a family that shows autosomal dominant inheritance of severe insulin resistance and diabetes mellitus. Expression of the mutant kinase in cultured cells disrupted insulin signaling to metabolic end points and inhibited the function of coexpressed, wild-type AKT. These findings demonstrate the central importance of AKT signaling to insulin sensitivity in humans.

Low birth weight followed by rapid postnatal weight gain is associated with long-term risks for central obesity and insulin resistance. However, the timing of these changes is unclear.This was a longitudinal cohort study in low birth weight (SGA; birth weight < -2 sd; n = 29) and normal birth weight (AGA; n = 22) children from Barcelona.Body composition, by dual-energy x-ray absorptiometry scan, and insulin sensitivity, assessed longitudinally at ages 2, 3, and 4 yr, were measured.Mean height, weight, and body mass index at ages 2, 3, and 4 yr were not different between SGA and AGA children. At age 2 yr, SGA children had similar body composition but were more insulin sensitive than AGA children and had lower serum IGF-I levels and lower neutrophil counts. Between ages 2 and 4 yr, despite similar gains in weight and body mass index, SGA children gained more abdominal fat and body adiposity and less lean mass than AGA children; by age 4 yr, SGA children had greater adiposity, insulin resistance, and higher neutrophil counts than AGA children (P = 0.01-0.0004). In SGA children, total and abdominal fat mass at 4 yr was more closely related to rate of weight gain between 0 and 2 yr (P = 0.002-0.0003) than between 2 and 4 yr (P = 0.04-0.1).Consequent to catch-up weight gain between birth and 2 yr, SGA children showed a dramatic transition toward central adiposity and insulin resistance between ages 2 and 4 yr. Understanding the mechanisms underlying this predisposition to adverse future health could lead to specific preventive interventions during early childhood.

In the genetic analysis of common, multifactorial diseases, such as type 1 diabetes, true positive irrefutable linkage and association results have been rare to date. Recently, it has been reported that a single nucleotide polymorphism (SNP), 1858C&gt;T, in the gene PTPN22, encoding Arg620Trp in the lymphoid protein tyrosine phosphatase (LYP), which has been shown to be a negative regulator of T-cell activation, is associated with an increased risk of type 1 diabetes. Here, we have replicated these findings in 1,388 type 1 diabetic families and in a collection of 1,599 case and 1,718 control subjects, confirming the association of the PTPN22 locus with type 1 diabetes (family-based relative risk (RR) 1.67 [95% CI 1.46–1.91], and case-control odds ratio (OR) 1.78 [95% CI 1.54–2.06]; overall P = 6.02 × 10−27). We also report evidence for an association of Trp620 with another autoimmune disorder, Graves’ disease, in 1,734 case and control subjects (P = 6.24 × 10−4; OR 1.43 [95% CI 1.17–1.76]). Taken together, these results indicate a more general association of the PTPN22 locus with autoimmune disease.