Turcot's syndrome is characterized clinically by the concurrence of a primary brain tumor and multiple colorectal adenomas. We attempted to define the syndrome at the molecular level.Fourteen families with Turcot's syndrome identified in two registries and the family originally described by Turcot and colleagues were studied. Germ-line mutations in the adenomatous polyposis coli (APC) gene characteristic of familial adenomatous polyposis were evaluated, as well as DNA replication errors and germline mutations in nucleotide mismatch-repair genes characteristic of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. In addition, a formal risk analysis for brain tumors in familial adenomatous polyposis was performed with a registry data base.Genetic abnormalities were identified in 13 of the 14 registry families. Germ-line APC mutations were detected in 10. The predominant brain tumor in these 10 families was medulloblastoma (11 of 14 patients, or 79 percent), and the relative risk of cerebellar medulloblastoma in patients with familial adenomatous polyposis was 92 times that in the general population (95 percent confidence interval, 29 to 269; P < 0.001). In contrast, the type of brain tumor in the other four families was glioblastoma multiforme. The glioblastomas and colorectal tumors in three of these families and in the original family studied by Turcot had replication errors characteristic of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. In addition, germ-line mutations in the mismatch-repair genes hMLH1 or hPMS2 were found in two families.The association between brain tumors and multiple colorectal adenomas can result from two distinct types of germ-line defects: mutation of the APC gene or mutation of a mismatch-repair gene. Molecular diagnosis may contribute to the appropriate care of affected patients.

Recurrent glioblastoma multiforme (GBM) is incurable with current therapies. Biallelic mismatch repair deficiency (bMMRD) is a highly penetrant childhood cancer syndrome often resulting in GBM characterized by a high mutational burden. Evidence suggests that high mutation and neoantigen loads are associated with response to immune checkpoint inhibition.We performed exome sequencing and neoantigen prediction on 37 bMMRD cancers and compared them with childhood and adult brain neoplasms. Neoantigen prediction bMMRD GBM was compared with responsive adult cancers from multiple tissues. Two siblings with recurrent multifocal bMMRD GBM were treated with the immune checkpoint inhibitor nivolumab.All malignant tumors (n = 32) were hypermutant. Although bMMRD brain tumors had the highest mutational load because of secondary polymerase mutations (mean, 17,740 ± standard deviation, 7,703), all other high-grade tumors were hypermutant (mean, 1,589 ± standard deviation, 1,043), similar to other cancers that responded favorably to immune checkpoint inhibitors. bMMRD GBM had a significantly higher mutational load than sporadic pediatric and adult gliomas and all other brain tumors (P < .001). bMMRD GBM harbored mean neoantigen loads seven to 16 times higher than those in immunoresponsive melanomas, lung cancers, or microsatellite-unstable GI cancers (P < .001). On the basis of these preclinical data, we treated two bMMRD siblings with recurrent multifocal GBM with the anti-programmed death-1 inhibitor nivolumab, which resulted in clinically significant responses and a profound radiologic response.This report of initial and durable responses of recurrent GBM to immune checkpoint inhibition may have implications for GBM in general and other hypermutant cancers arising from primary (genetic predisposition) or secondary MMRD.

To measure sexual function and quality of life (QOL) after rectal cancer treatment.Previous studies on sexual function after rectal cancer treatment have focused on males and have not used validated instruments.Patients undergoing curative rectal cancer surgery from 1980 to 2003 were administered a questionnaire, including the Female Sexual Function Index (FSFI) or International Index of Erectile Function (IIEF), and the EORTC QLQ-C30/CR-38. Multiple logistic regression was used to test associations of clinical factors with outcomes.Eighty-one women (81.0%) and 99 men (80.5%) returned the questionnaire; 32% of women and 50% of men are sexually active, compared with 61% and 91% preoperatively (P < 0.04); 29% of women and 45% of men reported that "surgery made their sexual lives worse." Mean (SD) FSFI and IIEF scores were 17.5 (11.9) and 29.3 (22.8). Specific sexual problems in women were libido 41%, arousal 29%, lubrication 56%, orgasm 35%, and dyspareunia 46%, and in men libido 47%, impotence 32%, partial impotence 52%, orgasm 41%, and ejaculation 43%. Both genders reported a negative body image. Patients seldom remembered discussing sexual risks preoperatively and seldom were treated for dysfunction. Current age (P < 0.001), surgical procedure (P = 0.003), and preoperative sexual activity (P = 0.001) were independently associated with current sexual activity. Gender (male, P = 0.014), surgical procedure (P = 0.005), and radiation therapy (P = 0.0001) were independently associated with the outcome "surgery made sexual life worse." Global QOL scores were high.Sexual problems after surgery for rectal cancer are common, multifactorial, inadequately discussed, and untreated. Therefore, sexual dysfunction should be discussed with rectal cancer patients, and efforts to prevent and treat it should be increased.

The chronic inflammatory bowel diseases (IBDs)—Crohn disease (CD) and ulcerative colitis (UC)—are idiopathic, inflammatory disorders of the gastrointestinal tract. These conditions have a peak incidence in early adulthood and a combined prevalence of ∼100–200/100,000. Although the etiology of IBD is multifactorial, a significant genetic contribution to disease susceptibility is implied by epidemiological data revealing a sibling risk of ∼35-fold for CD and ∼15-fold for UC. To elucidate the genetic basis for these disorders, we undertook a genomewide scan in 158 Canadian sib-pair families and identified three regions of suggestive linkage (3p, 5q31-33, and 6p) and one region of significant linkage to 19p13 (LOD score 4.6). Higher-density mapping in the 5q31-q33 region revealed a locus of genomewide significance (LOD score 3.9) that contributes to CD susceptibility in families with early-onset disease. Both of these genomic regions contain numerous genes that are important to the immune and inflammatory systems and that provide good targets for future candidate-gene studies. The chronic inflammatory bowel diseases (IBDs)—Crohn disease (CD) and ulcerative colitis (UC)—are idiopathic, inflammatory disorders of the gastrointestinal tract. These conditions have a peak incidence in early adulthood and a combined prevalence of ∼100–200/100,000. Although the etiology of IBD is multifactorial, a significant genetic contribution to disease susceptibility is implied by epidemiological data revealing a sibling risk of ∼35-fold for CD and ∼15-fold for UC. To elucidate the genetic basis for these disorders, we undertook a genomewide scan in 158 Canadian sib-pair families and identified three regions of suggestive linkage (3p, 5q31-33, and 6p) and one region of significant linkage to 19p13 (LOD score 4.6). Higher-density mapping in the 5q31-q33 region revealed a locus of genomewide significance (LOD score 3.9) that contributes to CD susceptibility in families with early-onset disease. Both of these genomic regions contain numerous genes that are important to the immune and inflammatory systems and that provide good targets for future candidate-gene studies.

Introduction: Although Seprafilm® has been demonstrated to reduce adhesion formation, it is not known whether its usage would translate into a reduction in adhesive small-bowel obstruction. Methods: This was a prospective, randomized, multicenter, multinational, single-blind, controlled study. This report focuses on those patients who underwent intestinal resection (n = 1,701). Before closure of the abdomen, patients were randomized to receive Seprafilm® or no treatment. Seprafilm® was applied to adhesiogenic tissues throughout the abdomen. The incidence and type of bowel obstruction was compared between the two groups. Time to first adhesive small-bowel obstruction was compared during the course of the study by using survival analysis methods. The mean follow-up time for the occurrence of adhesive small-bowel obstruction was 3.5 years. Results: There was no difference between the treatment and control group in overall rate of bowel obstruction. The incidence of adhesive small-bowel obstruction requiring reoperation was significantly lower for Seprafilm® patients compared with no-treatment patients: 1.8vs. 3.4 percent (P< 0.05). This finding represents an absolute reduction in adhesive small-bowel obstruction requiring reoperation of 1.6 percent and a relative reduction of 47 percent. In addition, a stepwise multivariate analysis indicated that the use of Seprafilm® was the only predictive factor for reducing adhesive small-bowel obstruction requiring reoperation. In both groups, 50 percent of first adhesive small-bowel obstruction episodes occurred within 6 months after the initial surgery with nearly 30 percent occurring within the first 30 days. Additionally no first adhesive small-bowel obstruction events were reported in Years 4 and 5 of follow-up. Conclusions: The overall bowel obstruction rate was unchanged; however, adhesive small-bowel obstruction requiring reoperation was significantly reduced by the use of Seprafilm®, which was the only factor that predicted this outcome.

Screening recommendations for gynecologic cancers (GC) associated with Lynch syndrome (LS) are diverse. The objectives of this study were to examine among women with LS: 1) psychosocial factors that influence thoughts and choices about GC screening, and 2) information and unmet healthcare access needs when making GC screening decisions.