Background Previous studies have shown that alendronate can increase bone mineral density (BMD) and prevent radiographically defined (morphometric) vertebral fractures. The Fracture Intervention Trial aimed to investigate the effect of alendronate on the risk of morphometric as well as clinically evident fractures in postmenopausal women with low bone mass. Methods Women aged 55–81 with low femoral-neck BMD were enrolled in two study groups based on presence or absence of an existing vertebral fracture. Results for women with at least one vertebral fracture at baseline are reported here. 2027 women were randomly assigned placebo (1005) or alendronate (1022) and followed up for 36 months. The dose of alendronate (initially 5 mg daily) was increased (to 10 mg daily) at 24 months, with maintenance of the double blind. Lateral spine radiography was done at baseline and at 24 and 36 months. New vertebral fractures, the primary endpoint, were defined by morphometry as a decrease of 20% (and at least 4 mm) in at least one vertebral height between the baseline and latest follow-up radiograph. Non-spine clinical fractures were confirmed by radiographic reports. New symptomatic vertebral fractures were based on self-report and confirmed by radiography. Findings Follow-up radiographs were obtained for 1946 women (98% of surviving participants). 78 (8·0%) of women in the alendronate group had one or more new morphometric vertebral fractures compared with 145 (15·0%) in the placebo group (relative risk 0·53 [95% CI 0·41–0·68]). For clinically apparent vertebral fractures, the corresponding numbers were 23 (2·3%) alendronate and 50 (5·0%) placebo (relative hazard 0·45 [0·27–0·72]). The risk of any clinical fracture, the main secondary endpoint, was lower in the alendronate than in the placebo group (139 [13·6%] vs 183 [18·2%]; relative hazard 0·72 [0·58–0·90]). The relative hazards for hip fracture and wrist fracture for alendronate versus placebo were 0·49 (0·23–0·99) and 0·52 (0·31–0·87). There was no significant difference between the groups in numbers of adverse experiences, including upper-gastrointestinal disorders. Interpretation We conclude that among women with low bone mass and existing vertebral fractures, alendronate is well tolerated and substantially reduces the frequency of morphometric and clinical vertebral fractures, as well as other clinical fractures.

ContextThe optimal duration of treatment of women with postmenopausal osteoporosis is uncertain.ObjectiveTo compare the effects of discontinuing alendronate treatment after 5 years vs continuing for 10 years.Design and SettingRandomized, double-blind trial conducted at 10 US clinical centers that participated in the Fracture Intervention Trial (FIT).ParticipantsOne thousand ninety-nine postmenopausal women who had been randomized to alendronate in FIT, with a mean of 5 years of prior alendronate treatment.InterventionRandomization to alendronate, 5 mg/d (n = 329) or 10 mg/d (n = 333), or placebo (n = 437) for 5 years (1998-2003).Main Outcome MeasuresThe primary outcome measure was total hip bone mineral density (BMD); secondary measures were BMD at other sites and biochemical markers of bone remodeling. An exploratory outcome measure was fracture incidence.ResultsCompared with continuing alendronate, switching to placebo for 5 years resulted in declines in BMD at the total hip (−2.4%; 95% confidence interval [CI], −2.9% to −1.8%; P<.001) and spine (−3.7%; 95% CI, −4.5% to −3.0%; P<.001), but mean levels remained at or above pretreatment levels 10 years earlier. Similarly, those discontinuing alendronate had increased serum markers of bone turnover compared with continuing alendronate: 55.6% (P<.001) for C-telopeptide of type 1 collagen, 59.5% (P < .001) for serum N = propeptide of type 1 collagen, and 28.1% (P<.001) for bone-specific alkaline phosphatase, but after 5 years without therapy, bone marker levels remained somewhat below pretreatment levels 10 years earlier. After 5 years, the cumulative risk of nonvertebral fractures (RR, 1.00; 95% CI, 0.76-1.32) was not significantly different between those continuing (19%) and discontinuing (18.9%) alendronate. Among those who continued, there was a significantly lower risk of clinically recognized vertebral fractures (5.3% for placebo and 2.4% for alendronate; RR, 0.45; 95% CI, 0.24-0.85) but no significant reduction in morphometric vertebral fractures (11.3% for placebo and 9.8% for alendronate; RR, 0.86; 95% CI, 0.60-1.22). A small sample of 18 transilial bone biopsies did not show any qualitative abnormalities, with bone turnover (double labeling) seen in all specimens.ConclusionsWomen who discontinued alendronate after 5 years showed a moderate decline in BMD and a gradual rise in biochemical markers but no higher fracture risk other than for clinical vertebral fractures compared with those who continued alendronate. These results suggest that for many women, discontinuation of alendronate for up to 5 years does not appear to significantly increase fracture risk. However, women at very high risk of clinical vertebral fractures may benefit by continuing beyond 5 years.Trial Registrationclinicaltrials.gov Identifier: NCT 00398931

Background— Aging results in vascular stiffening and an increase in the velocity of the pressure wave as it travels down the aorta. Increased aortic pulse wave velocity (aPWV) has been associated with mortality in clinical but not general populations. The objective of this investigation was to determine whether aPWV is associated with total and cardiovascular (CV) mortality and CV events in a community-dwelling sample of older adults. Methods and Results— aPWV was measured at baseline in 2488 participants from the Health, Aging and Body Composition (Health ABC) study. Vital status, cause of death and coronary heart disease (CHD), stroke, and congestive heart failure were determined from medical records. Over 4.6 years, 265 deaths occurred, 111 as a result of cardiovascular causes. There were 341 CHD events, 94 stroke events, and 181 cases of congestive heart failure. Results are presented by quartiles because of a threshold effect between the first and second aPWV quartiles. Higher aPWV was associated with both total mortality (relative risk, 1.5, 1.6, and 1.7 for aPWV quartiles 2, 3, and 4 versus 1; P =0.019) and cardiovascular mortality (relative risk, 2.1, 3.0, and 2.3 for quartiles 2, 3, and 4 versus 1; P =0.004). aPWV quartile was also significantly associated with CHD ( P =0.007) and stroke ( P =0.001). These associations remained after adjustment for age, gender, race, systolic blood pressure, known CV disease, and other variables related to events. Conclusions— Among generally healthy, community-dwelling older adults, aPWV, a marker of arterial stiffness, is associated with higher CV mortality, CHD, and stroke.

Context-Data regarding the association between subclinical hypothyroidism and cardiovascular disease outcomes are conflicting among large prospective cohort studies.This might reflect differences in participants' age, sex, thyroid-stimulating hormone (TSH) levels, or preexisting cardiovascular disease.Objective-To assess the risks of coronary heart disease (CHD) and total mortality for adults with subclinical hypothyroidism. Data Sources and StudySelection-The databases of MEDLINE and EMBASE (1950 to May 31, 2010) were searched without language restrictions for prospective cohort studies with baseline thyroid function and subsequent CHD events, CHD mortality, and total mortality.The reference lists of retrieved articles also were searched.Data Extraction-Individual data on 55 287 participants with 542 494 person-years of followup between 1972 and 2007 were supplied from 11 prospective cohorts in the United States, Europe, Australia, Brazil, and Japan.The risk of CHD events was examined in 25 977 participants from 7 cohorts with available data.Euthyroidism was defined as a TSH level of 0.50 to 4.49 mIU/ L. Subclinical hypothyroidism was defined as a TSH level of 4.5 to 19.9 mIU/L with normal thyroxine concentrations.Results-Among 55 287 adults, 3450 had subclinical hypothyroidism (6.2%) and 51 837 had euthyroidism.During follow-up, 9664 participants died (2168 of CHD), and 4470 participants had CHD events (among 7 studies).The risk of CHD events and CHD mortality increased with higher TSH concentrations.In age-and sex-adjusted analyses, the hazard ratio (HR) for CHD events was 1.00 (95% confidence interval [CI], 0.86-1.18)for a TSH level of 4.5 to 6.9 mIU/L (20.3 vs 20.3/1000 person-years for participants with euthyroidism), 1.17 (95% CI, 0.96-1.43)for a TSH level of 7.0 to 9.9 mIU/L (23.8/1000 person-years), and 1.89 (95% CI, 1.28-2.80)for a TSH level of 10 to 19.9 mIU/L (n=70 events/235; 38.4/1000 person-years; P<.001 for trend).The corresponding HRs for CHD mortality were 1.09 (95% CI, 0.91-1.30;5.3 vs 4.9/1000 personyears for participants with euthyroidism), 1.42 (95% CI, 1.03-1.95;6.9/1000 person-years), and 1.58 (95% CI, 1.10-2.27,n=28 deaths/333; 7.7/1000 person-years; P=.005 for trend).Total mortality was not increased among participants with subclinical hypothyroidism.Results were similar after further adjustment for traditional cardiovascular risk factors.Risks did not significantly differ by age, sex, or preexisting cardiovascular disease.Conclusions-Subclinical hypothyroidism is associated with an increased risk of CHD events and CHD mortality in those with higher TSH levels, particularly in those with a TSH concentration of 10 mIU/L or greater.

Objectives: To define clinically relevant cutpoints for usual gait speed and to investigate their predictive value for health‐related events in older persons. Design: Prospective cohort study. Setting: Health, Aging and Body Composition Study. Participants: Three thousand forty‐seven well‐functioning older persons (mean age 74.2). Measurements: Usual gait speed on a 6‐m course was assessed at baseline. Participants were randomly divided into two groups to identify (Sample A; n=2,031) and then validate (Sample B; n=1,016) usual gait‐speed cutpoints. Rates of persistent lower extremity limitation events (mean follow‐up 4.9 years) were calculated according to gait speed in Sample A. A cutpoint (defining high‐ (<1 m/s) and low risk (≥1 m/s) groups) was identified based on persistent lower extremity limitation events. The predictive value of the identified cutpoints for major health‐related events (persistent severe lower extremity limitation, death, and hospitalization) was evaluated in Sample B using Cox regression analyses. Results: A graded response was seen between risk groups and health‐related outcomes. Participants in the high‐risk group had a higher risk of persistent lower extremity limitation (rate ratio (RR)=2.20, 95% confidence interval (CI)=1.76–2.74), persistent severe lower extremity limitation (RR=2.29, 95% CI=1.63–3.20), death (RR=1.64, 95% CI=1.14–2.37), and hospitalization (RR=1.48, 95% CI=1.02–2.13) than those in the low‐risk group. Conclusion: Usual gait speed of less than 1 m/s identifies persons at high risk of health‐related outcomes in well‐functioning older people. Provision of a clinically meaningful cutpoint for usual gait speed may facilitate its use in clinical and research settings.

We examined the effect of alendronate treatment for 3–4 yr on risk of new fracture among 3658 women with osteoporosis enrolled in the Fracture Intervention Trial. This cohort included women with existing vertebral fracture and those with osteoporosis as defined by T score of less than −2.5 at the femoral neck but without vertebral fracture. All analyses were prespecified in the data analysis plan.

In postmenopausal women, the serum concentrations of endogenous sex hormones and vitamin D might influence the risk of hip and vertebral fractures. In a study of a cohort of women 65 years of age or older, we compared the serum hormone concentrations at base line in 133 women who subsequently had hip fractures and 138 women who subsequently had vertebral fractures with those in randomly selected control women from the same cohort. Women who were taking estrogen were excluded. The results were adjusted for age and weight.

Older people carry a high burden of illness for which medications are indicated, along with increased risk of adverse drug reactions. We developed an index to determine drug burden based on pharmacologic principles. We evaluated the relationship of this index to physical and cognitive performance apart from disease indication.Data from the Health, Aging, and Body Composition Study on 3075 well-functioning community-dwelling persons aged 70 to 79 years were analyzed by multiple linear regression to assess the cross-sectional association of drug burden index with a validated composite continuous measure for physical function, and with the Digit Symbol Substitution Test for cognitive performance.Use of anticholinergic and sedative medications was associated with poorer physical performance score (anticholinergic exposure, 2.08 vs 2.21, P<.001; sedative exposure, 2.09 vs 2.19, P<.001) and cognitive performance on the Digit Symbol Substitution Test (anticholinergic exposure, 34.5 vs 35.5, P = .045; sedative exposure, 34.0 vs 35.5, P = .01). Associations were strengthened when exposure was calculated by principles of dose response. An increase of 1 U in drug burden index was associated with a deficit of 0.15 point (P<.001) on the physical function scale and 1.5 points (P = .01) on the Digit Symbol Substitution Test. These values were more than 3 times those associated with a single comorbid illness.The drug burden index demonstrates that anticholinergic and sedative drug exposure is associated with poorer function in community-dwelling older people. This pharmacologic approach provides a useful evidence-based tool for assessing the functional effect of exposure to medications in this population.

Context

Type 2 diabetes mellitus (DM) is associated with higher bone mineral density (BMD) and paradoxically with increased fracture risk. It is not known if low BMD, central to fracture prediction in older adults, identifies fracture risk in patients with DM.

Objective

To determine if femoral neck BMD T score and the World Health Organization Fracture Risk Algorithm (FRAX) score are associated with hip and nonspine fracture risk in older adults with type 2 DM.

Design, Setting, and Participants

Data from 3 prospective observational studies with adjudicated fracture outcomes (Study of Osteoporotic Fractures [December 1998-July 2008]; Osteoporotic Fractures in Men Study [March 2000-March 2009]; and Health, Aging, and Body Composition study [April 1997-June 2007]) were analyzed in older community-dwelling adults (9449 women and 7436 men) in the United States.

Main Outcome Measure

Self-reported incident fractures, which were verified by radiology reports.

Results

Of 770 women with DM, 84 experienced a hip fracture and 262 a nonspine fracture during a mean (SD) follow-up of 12.6 (5.3) years. Of 1199 men with DM, 32 experienced a hip fracture and 133 a nonspine fracture during a mean (SD) follow-up of 7.5 (2.0) years. Age-adjusted hazard ratios (HRs) for 1-unit decrease in femoral neck BMD T score in women with DM were 1.88 (95% confidence interval [CI], 1.43-2.48) for hip fracture and 1.52 (95% CI, 1.31-1.75) for nonspine fracture, and in men with DM were 5.71 (95% CI, 3.42-9.53) for hip fracture and 2.17 (95% CI, 1.75-2.69) for nonspine fracture. The FRAX score was also associated with fracture risk in participants with DM (HRs for 1-unit increase in FRAX hip fracture score, 1.05; 95% CI, 1.03-1.07, for women with DM and 1.16; 95% CI, 1.07-1.27, for men with DM; HRs for 1-unit increase in FRAX osteoporotic fracture score, 1.04; 95% CI, 1.02-1.05, for women with DM and 1.09; 95% CI, 1.04-1.14, for men with DM). However, for a given T score and age or for a given FRAX score, participants with DM had a higher fracture risk than those without DM. For a similar fracture risk, participants with DM had a higher T score than participants without DM. For hip fracture, the estimated mean difference in T score for women was 0.59 (95% CI, 0.31-0.87) and for men was 0.38 (95% CI, 0.09-0.66).

Conclusions

Among older adults with type 2 DM, femoral neck BMD T score and FRAX score were associated with hip and nonspine fracture risk; however, in these patients compared with participants without DM, the fracture risk was higher for a given T score and age or for a given FRAX score.

OBJECTIVES: To determine whether current use of central nervous system (CNS)‐active medications, including benzodiazepines, antidepressants, anticonvulsants, and narcotics, increases the risk for subsequent falls. DESIGN: Prospective cohort study. SETTING: Four clinical centers in Baltimore, Maryland; Portland, Oregon; Minneapolis, Minnesota; and the Monongahela Valley, Pennsylvania. PARTICIPANTS: Eight thousand one hundred twenty‐seven women aged 65 and older participating in the fourth examination of the Study of Osteoporotic Fractures between 1992 and 1994. MEASUREMENTS: Current use of CNS‐active medications was assessed with an interviewer‐administered questionnaire with verification of use from medication containers. A computerized dictionary was used to categorize type of medication from product brand and generic names. Incident falls were reported every 4 months for 1 year after the fourth examination. RESULTS: During an average follow‐up of 12 months, 2,241 women (28%) reported falling at least once, including 917 women (11%) who experienced two or more (frequent) falls. Compared with nonusers, women using benzodiazepines (multivariate odds ratio (MOR) = 1.51, 95% confidence interval (CI) = 1.14–2.01), those taking antidepressants (MOR = 1.54, 95% CI = 1.14–2.07), and those using anticonvulsants (MOR = 2.56, 95% CI = 1.49–4.41) were at increased risk of experiencing frequent falls during the subsequent year. We found no evidence of an independent association between narcotic use and falls (MOR = 0.99 for frequent falling, 95% CI = 0.68–1.43). Among benzodiazepine users, both women using short‐acting benzodiazepines (MOR = 1.42, 95% CI = 0.98–2.04) and those using long‐acting benzodiazepines (MOR = 1.56, 95% CI = 1.00–2.43) appeared to be at greater risk of frequent falls than nonusers, although the CIs overlapped 1.0. We found no evidence to suggest that women using selective serotonin‐reuptake inhibitors (MOR = 3.45, 95% CI = 1.89–6.30) had a lower risk of frequent falls than those using tricyclic antidepressants (MOR 1.28, 95% CI = 0.90–1.84). CONCLUSIONS: Community‐dwelling older women taking CNS‐active medications, including those taking benzodiazepines, antidepressants, and anticonvulsants, are at increased risk of frequent falls. Minimizing use of these CNS‐active medications may decrease risk of future falls. Our results suggest that fall risk in women taking benzodiazepines is at best marginally decreased by use of short‐acting preparations. Similarly, our findings indicate that preferential use of selective serotonin‐reuptake inhibitors is unlikely to reduce fall risk in older women taking antidepressants.