Summary

Background

 Type 2 diabetes is a chronic disorder that requires lifelong treatment. We aimed to assess whether intensive weight management within routine primary care would achieve remission of type 2 diabetes. 

Methods

 We did this open-label, cluster-randomised trial (DiRECT) at 49 primary care practices in Scotland and the Tyneside region of England. Practices were randomly assigned (1:1), via a computer-generated list, to provide either a weight management programme (intervention) or best-practice care by guidelines (control), with stratification for study site (Tyneside or Scotland) and practice list size (>5700 or ≤5700). Participants, carers, and research assistants who collected outcome data were aware of group allocation; however, allocation was concealed from the study statistician. We recruited individuals aged 20–65 years who had been diagnosed with type 2 diabetes within the past 6 years, had a body-mass index of 27–45 kg/m², and were not receiving insulin. The intervention comprised withdrawal of antidiabetic and antihypertensive drugs, total diet replacement (825–853 kcal/day formula diet for 3–5 months), stepped food reintroduction (2–8 weeks), and structured support for long-term weight loss maintenance. Co-primary outcomes were weight loss of 15 kg or more, and remission of diabetes, defined as glycated haemoglobin (HbA_1c) of less than 6·5% (<48 mmol/mol) after at least 2 months off all antidiabetic medications, from baseline to 12 months. These outcomes were analysed hierarchically. This trial is registered with the ISRCTN registry, number 03267836. 

Findings

 Between July 25, 2014, and Aug 5, 2017, we recruited 306 individuals from 49 intervention (n=23) and control (n=26) general practices; 149 participants per group comprised the intention-to-treat population. At 12 months, we recorded weight loss of 15 kg or more in 36 (24%) participants in the intervention group and no participants in the control group (p<0·0001). Diabetes remission was achieved in 68 (46%) participants in the intervention group and six (4%) participants in the control group (odds ratio 19·7, 95% CI 7·8–49·8; p<0·0001). Remission varied with weight loss in the whole study population, with achievement in none of 76 participants who gained weight, six (7%) of 89 participants who maintained 0–5 kg weight loss, 19 (34%) of 56 participants with 5–10 kg loss, 16 (57%) of 28 participants with 10–15 kg loss, and 31 (86%) of 36 participants who lost 15 kg or more. Mean bodyweight fell by 10·0 kg (SD 8·0) in the intervention group and 1·0 kg (3·7) in the control group (adjusted difference −8·8 kg, 95% CI −10·3 to −7·3; p<0·0001). Quality of life, as measured by the EuroQol 5 Dimensions visual analogue scale, improved by 7·2 points (SD 21·3) in the intervention group, and decreased by 2·9 points (15·5) in the control group (adjusted difference 6·4 points, 95% CI 2·5–10·3; p=0·0012). Nine serious adverse events were reported by seven (4%) of 157 participants in the intervention group and two were reported by two (1%) participants in the control group. Two serious adverse events (biliary colic and abdominal pain), occurring in the same participant, were deemed potentially related to the intervention. No serious adverse events led to withdrawal from the study. 

Interpretation

 Our findings show that, at 12 months, almost half of participants achieved remission to a non-diabetic state and off antidiabetic drugs. Remission of type 2 diabetes is a practical target for primary care. 

Funding

 Diabetes UK.

Type 2 diabetes is regarded as inevitably progressive, with irreversible beta cell failure. The hypothesis was tested that both beta cell failure and insulin resistance can be reversed by dietary restriction of energy intake. Eleven people with type 2 diabetes (49.5 ± 2.5 years, BMI 33.6 ± 1.2 kg/m2, nine male and two female) were studied before and after 1, 4 and 8 weeks of a 2.5 MJ (600 kcal)/day diet. Basal hepatic glucose output, hepatic and peripheral insulin sensitivity and beta cell function were measured. Pancreas and liver triacylglycerol content was measured using three-point Dixon magnetic resonance imaging. An age-, sex- and weight-matched group of eight non-diabetic participants was studied. After 1 week of restricted energy intake, fasting plasma glucose normalised in the diabetic group (from 9.2 ± 0.4 to 5.9 ± 0.4 mmol/l; p = 0.003). Insulin suppression of hepatic glucose output improved from 43 ± 4% to 74 ± 5% (p = 0.003 vs baseline; controls 68 ± 5%). Hepatic triacylglycerol content fell from 12.8 ± 2.4% in the diabetic group to 2.9 ± 0.2% by week 8 (p = 0.003). The first-phase insulin response increased during the study period (0.19 ± 0.02 to 0.46 ± 0.07 nmol min−1 m−2; p < 0.001) and approached control values (0.62 ± 0.15 nmol min−1 m−2; p = 0.42). Maximal insulin response became supranormal at 8 weeks (1.37 ± 0.27 vs controls 1.15 ± 0.18 nmol min−1 m−2). Pancreatic triacylglycerol decreased from 8.0 ± 1.6% to 6.2 ± 1.1% (p = 0.03). Normalisation of both beta cell function and hepatic insulin sensitivity in type 2 diabetes was achieved by dietary energy restriction alone. This was associated with decreased pancreatic and liver triacylglycerol stores. The abnormalities underlying type 2 diabetes are reversible by reducing dietary energy intake.

The DiRECT trial assessed remission of type 2 diabetes during a primary care-led weight-management programme. At 1 year, 68 (46%) of 149 intervention participants were in remission and 36 (24%) had achieved at least 15 kg weight loss. The aim of this 2-year analysis is to assess the durability of the intervention effect.DiRECT is an open-label, cluster-randomised, controlled trial done at primary care practices in the UK. Practices were randomly assigned (1:1) via a computer-generated list to provide an integrated structured weight-management programme (intervention) or best-practice care in accordance with guidelines (control), with stratification for study site (Tyneside or Scotland) and practice list size (>5700 or ≤5700 people). Allocation was concealed from the study statisticians; participants, carers, and study research assistants were aware of allocation. We recruited individuals aged 20-65 years, with less than 6 years' duration of type 2 diabetes, BMI 27-45 kg/m2, and not receiving insulin between July 25, 2014, and Aug 5, 2016. The intervention consisted of withdrawal of antidiabetes and antihypertensive drugs, total diet replacement (825-853 kcal per day formula diet for 12-20 weeks), stepped food reintroduction (2-8 weeks), and then structured support for weight-loss maintenance. The coprimary outcomes, analysed hierarchically in the intention-to-treat population at 24 months, were weight loss of at least 15 kg, and remission of diabetes, defined as HbA1c less than 6·5% (48 mmol/mol) after withdrawal of antidiabetes drugs at baseline (remission was determined independently at 12 and 24 months). The trial is registered with the ISRCTN registry, number 03267836, and follow-up is ongoing.The intention-to-treat population consisted of 149 participants per group. At 24 months, 17 (11%) intervention participants and three (2%) control participants had weight loss of at least 15 kg (adjusted odds ratio [aOR] 7·49, 95% CI 2·05 to 27·32; p=0·0023) and 53 (36%) intervention participants and five (3%) control participants had remission of diabetes (aOR 25·82, 8·25 to 80·84; p<0·0001). The adjusted mean difference between the control and intervention groups in change in bodyweight was -5·4 kg (95% CI -6·9 to -4·0; p<0·0001) and in HbA1c was -4·8 mmol/mol (-8·3 to -1·4 [-0·44% (-0·76 to -0·13)]; p=0·0063), despite only 51 (40%) of 129 patients in the intervention group using anti-diabetes medication compared with 120 (84%) of 143 in the control group. In a post-hoc analysis of the whole study population, of those participants who maintained at least 10 kg weight loss (45 of 272 with data), 29 (64%) achieved remission; 36 (24%) of 149 participants in the intervention group maintained at least 10 kg weight loss. Serious adverse events were similar to those reported at 12 months, but were fewer in the intervention group than in the control group in the second year of the study (nine vs 22).The DiRECT programme sustained remissions at 24 months for more than a third of people with type 2 diabetes. Sustained remission was linked to the extent of sustained weight loss.Diabetes UK.

Lifestyle interventions focusing on weight loss remain the cornerstone of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) management. Despite this, the weight losses achieved in research trials are not easily replicated in the clinic and there is an urgent need for therapies independent of weight loss. Aerobic exercise is not well sustained and the effectiveness of the better tolerated resistance exercise upon liver lipid and mediators of liver lipid has not been assessed.Sedentary adults with clinically defined NAFLD were assigned to 8 weeks of resistance exercise (n=11) or continued normal treatment (n=8).8 weeks of resistance exercise elicited a 13% relative reduction in liver lipid (14.0 ± 9.1 vs. 12.2 ± 9.0; p<0.05). Lipid oxidation (submaximal RQ -0.020 ± 0.010 vs. -0.004 ± 0.003; p<0.05), glucose control (-12% vs. +12% change AUC; p<0.01) and homeostasis model assessment insulin resistance (5.9 ± 5.9 to 4.6 ± 4.6 vs. 4.7 ± 2.1 to 5.1 ± 2.5; p<0.05) were all improved. Resistance exercise had no effect on body weight, visceral adipose tissue volume, or whole body fat mass (p>0.05).This is the first study to demonstrate that resistance exercise specifically improves NAFLD independent of any change in body weight. These data demonstrate that resistance exercise may provide benefit for the management for non-alcoholic fatty liver, and the long-term impact of this now requires evaluation.

OBJECTIVE Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is generally regarded as an irreversible chronic condition. Because a very low-calorie diet (VLCD) can bring about acute return to normal glucose control in some people with T2DM, this study tested the potential durability of this normalization. The underlying mechanisms were defined. RESEARCH DESIGN AND METHODS People with a T2DM duration of 0.5–23 years (n = 30) followed a VLCD for 8 weeks. All oral agents or insulins were stopped at baseline. Following a stepped return to isocaloric diet, a structured, individualized program of weight maintenance was provided. Glucose control, insulin sensitivity, insulin secretion, and hepatic and pancreas fat content were quantified at baseline, after return to isocaloric diet, and after 6 months to permit the primary comparison of change between post–weight loss and 6 months in responders. Responders were defined as achieving fasting blood glucose &lt;7 mmol/L after return to isocaloric diet. RESULTS Weight fell (98.0 ± 2.6 to 83.8 ± 2.4 kg) and remained stable over 6 months (84.7 ± 2.5 kg). Twelve of 30 participants achieved fasting plasma glucose &lt;7 mmol/L after return to isocaloric diet (responders), and 13 of 30 after 6 months. Responders had a shorter duration of diabetes and a higher initial fasting plasma insulin level. HbA1c fell from 7.1 ± 0.3 to 5.8 ± 0.2% (55 ± 4 to 40 ± 2 mmol/mol) in responders (P &lt; 0.001) and from 8.4 ± 0.3 to 8.0 ± 0.5% (68 ± 3 to 64 ± 5 mmol/mol) in nonresponders, remaining constant at 6 months (5.9 ± 0.2 and 7.8 ± 0.3% [41 ± 2 and 62 ± 3 mmol/mol], respectively). The responders were characterized by return of first-phase insulin response. CONCLUSIONS A robust and sustainable weight loss program achieved continuing remission of diabetes for at least 6 months in the 40% who responded to a VLCD by achieving fasting plasma glucose of &lt;7 mmol/L. T2DM is a potentially reversible condition.

The Diabetes Remission Clinical Trial reported return and persistence of non-diabetic blood glucose control in 46% of people with type 2 diabetes of up to 6 years duration. Detailed metabolic studies were performed on a subgroup (intervention, n = 64; control, n = 26). In the intervention group, liver fat content decreased (16.0% ± 1.3% to 3.1% ± 0.5%, p < 0.0001) immediately after weight loss. Similarly, plasma triglyceride and pancreas fat content decreased whether or not glucose control normalized. Recovery of first-phase insulin response (0.04[-0.05-0.32] to 0.11[0.0005-0.51] nmol/min/m2, p < 0.0001) defined those who returned to non-diabetic glucose control and this was durable at 12 months (0.11[0.005-0.81] nmol/min/m2, p = 0.0001). Responders were similar to non-responders at baseline but had shorter diabetes duration (2.7 ± 0.3 versus 3.8 ± 0.4 years; p = 0.02). This study demonstrates that β cell ability to recover long-term function persists after diagnosis, changing the previous paradigm of irreversible loss of β cell function in type 2 diabetes.