The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study because reduced reproduction rates result in negative selection pressure on risk alleles. To date, some copy number variations have been linked to schizophrenia but the studies have been relatively small. Now two independent large-scale genome-wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus but also reveal novel associations. In the first study, a collaboration between SGENE and partners, de novo (spontaneous) copy number variants are reported on chromosomes 1 and 15. In the second study, by the International Schizophrenia Consortium, deletions were also reported on these chromosomes, as was greater overall frequency of copy number variation in the genome. The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study due to reduced reproduction resulting in negative selection pressure on risk alleles. Two independent large-scale genome wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus, but also reveal novel associations. In this study, de novo (spontaneous) copy number variants are reported on chromosomes 1 and 15. Reduced fecundity, associated with severe mental disorders1, places negative selection pressure on risk alleles and may explain, in part, why common variants have not been found that confer risk of disorders such as autism2, schizophrenia3 and mental retardation4. Thus, rare variants may account for a larger fraction of the overall genetic risk than previously assumed. In contrast to rare single nucleotide mutations, rare copy number variations (CNVs) can be detected using genome-wide single nucleotide polymorphism arrays. This has led to the identification of CNVs associated with mental retardation4,5 and autism2. In a genome-wide search for CNVs associating with schizophrenia, we used a population-based sample to identify de novo CNVs by analysing 9,878 transmissions from parents to offspring. The 66 de novo CNVs identified were tested for association in a sample of 1,433 schizophrenia cases and 33,250 controls. Three deletions at 1q21.1, 15q11.2 and 15q13.3 showing nominal association with schizophrenia in the first sample (phase I) were followed up in a second sample of 3,285 cases and 7,951 controls (phase II). All three deletions significantly associate with schizophrenia and related psychoses in the combined sample. The identification of these rare, recurrent risk variants, having occurred independently in multiple founders and being subject to negative selection, is important in itself. CNV analysis may also point the way to the identification of additional and more prevalent risk variants in genes and pathways involved in schizophrenia.

Summary

Background

 Cannabis use is associated with increased risk of later psychotic disorder but whether it affects incidence of the disorder remains unclear. We aimed to identify patterns of cannabis use with the strongest effect on odds of psychotic disorder across Europe and explore whether differences in such patterns contribute to variations in the incidence rates of psychotic disorder. 

Methods

 We included patients aged 18–64 years who presented to psychiatric services in 11 sites across Europe and Brazil with first-episode psychosis and recruited controls representative of the local populations. We applied adjusted logistic regression models to the data to estimate which patterns of cannabis use carried the highest odds for psychotic disorder. Using Europe-wide and national data on the expected concentration of Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC) in the different types of cannabis available across the sites, we divided the types of cannabis used by participants into two categories: low potency (THC <10%) and high potency (THC ≥10%). Assuming causality, we calculated the population attributable fractions (PAFs) for the patterns of cannabis use associated with the highest odds of psychosis and the correlation between such patterns and the incidence rates for psychotic disorder across the study sites. 

Findings

 Between May 1, 2010, and April 1, 2015, we obtained data from 901 patients with first-episode psychosis across 11 sites and 1237 population controls from those same sites. Daily cannabis use was associated with increased odds of psychotic disorder compared with never users (adjusted odds ratio [OR] 3·2, 95% CI 2·2–4·1), increasing to nearly five-times increased odds for daily use of high-potency types of cannabis (4·8, 2·5–6·3). The PAFs calculated indicated that if high-potency cannabis were no longer available, 12·2% (95% CI 3·0–16·1) of cases of first-episode psychosis could be prevented across the 11 sites, rising to 30·3% (15·2–40·0) in London and 50·3% (27·4–66·0) in Amsterdam. The adjusted incident rates for psychotic disorder were positively correlated with the prevalence in controls across the 11 sites of use of high-potency cannabis (r = 0·7; p=0·0286) and daily use (r = 0·8; p=0·0109). 

Interpretation

 Differences in frequency of daily cannabis use and in use of high-potency cannabis contributed to the striking variation in the incidence of psychotic disorder across the 11 studied sites. Given the increasing availability of high-potency cannabis, this has important implications for public health. 

Funding source

 Medical Research Council, the European Community's Seventh Framework Program grant, São Paulo Research Foundation, National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre (BRC) at South London and Maudsley NHS Foundation Trust and King's College London and the NIHR BRC at University College London, Wellcome Trust.

OBJECTIVE The authors sought to assess the efficacy of functional remediation, a novel intervention program, on functional improvement in a sample of euthymic patients with bipolar disorder. METHOD In a multicenter, randomized, rater-blind clinical trial involving 239 outpatients with DSM-IV bipolar disorder, functional remediation (N=77) was compared with psychoeducation (N=82) and treatment as usual (N=80) over 21 weeks. Pharmacological treatment was kept stable in all three groups. The primary outcome measure was improvement in global psychosocial functioning, measured blindly as the mean change in score on the Functioning Assessment Short Test from baseline to endpoint. RESULTS At the end of the study, 183 patients completed the treatment phase. Repeated-measures analysis revealed significant functional improvement from baseline to endpoint over the 21 weeks of treatment (last observation carried forward), suggesting an interaction between treatment assignment and time. Tukey's post hoc tests revealed that functional remediation differed significantly from treatment as usual, but not from psychoeducation. CONCLUSIONS Functional remediation, a novel group intervention, showed efficacy in improving the functional outcome of a sample of euthymic bipolar patients as compared with treatment as usual.

Objectives: Our primary objective was to examine the clinical presentation and explore differences between migrant and native individuals with first-episode psychosis at baseline. A secondary objective was to explore specific factors contributing to the observed clinical manifestations in first-generation migrant individuals with first-episode psychosis, such as childhood adversities, sex, age, and age at migration. Methods: A naturalistic, observational, prospective, and case-control study was conducted. Statistical analyses included chi-squared tests for categorical variables, t-tests for continuous variables, ANOVA tests for comparisons between multiple groups, and multivariate generalized linear models to explore factors associated with clinical presentation in first-generation migrants. Results were considered statistically significant at p < 0.05. Results: Out of the sample of 363 subjects, 114 were first-generation migrants and 249 were native-born patients. In terms of clinical presentation, first-generation migrants had significantly higher scores on the PANSS Negative subscale compared to natives (p < 0.01). Further analysis showed that this difference was driven by higher average scores in first-generation migrants compared to non-migrants (p < 0.027). First-generation migrants exhibited higher levels of childhood adversity compared to non-migrants. Multivariate analysis revealed that sex was a significant predictor of PANSS Negative scores in first-generation migrants, with men having higher scores than women. Conclusion: In our study, first-generation migrants, particularly men, showed more severe negative symptoms compared to natives. These findings support that the migratory condition should be considered when assessing subjects with first-episode psychosis, as this will help to characterise the pathology precisely and provide personalized clinical treatments.

Cannabis use and familial vulnerability to psychosis have been associated with social cognition deficits. This study examined the potential relationship between cannabis use and cognitive biases underlying social cognition and functioning in patients with first episode psychosis (FEP), their siblings, and controls.

Objective: The evidence is mixed on whether cannabis use is associated with a particular symptomatology in first episode psychosis (FEP) patients. The authors set out to investigate a) patterns of association between cannabis use and transdiagnostic symptom dimensions; b) whether the extent of use of cannabis contributes to the variation in clinical and subclinical symptom profiles. Method: The authors analysed data from 901 patients and 1235 controls recruited across six countries, as part of the European Network of National Schizophrenia Networks Studying Gene-Environment Interactions (EU-GEI) study. Item response modelling was used to estimate two bifactor models, which included general and specific dimensions of psychotic symptoms in patients and psychotic experiences in controls. The associations between these dimensions and cannabis use was evaluated using linear mixed effects models analyses. Results: In patients, there was a linear relationship between the positive symptom dimension and the extent of lifetime exposure to cannabis, with daily users of high potency cannabis having the highest score (B=0.35; 95%CI 0.14 to 0.56). Moreover, negative symptoms were more common among patients who never used cannabis compared with those with any pattern of use (B=-0.27; 95%CI -0.42 to -0.12). In controls, psychotic experiences were associated with current use of cannabis but not with the extent of lifetime use. Neither patients nor controls presented differences in the depressive dimension related to cannabis use. Conclusions: The extent of use of cannabis explains part of the heterogeneous distribution of positive and negative symptoms of FEP patients.

Background/Objectives: Decompensated cirrhosis is characterized by systemic inflammation and innate and adaptive immune dysfunction. Hepatic encephalopathy (HE) is a prevalent and debilitating condition characterized by cognitive disturbances in which ammonia and inflammation play a synergistic pathogenic role. Extraskeletal functions of vitamin D include immunomodulation, and its deficiency has been implicated in immune dysfunction and different forms of cognitive impairment. The aim was to assess changes in cognitive function and inflammation in decompensated patients with cirrhosis receiving vitamin D supplementation. Methods: Patients with cirrhosis discharged from decompensation in two tertiary hospitals in Spain (from September 2017 to January 2020) were assessed before, at 6 and 12 months after vitamin D supplementation. A comprehensive neuropsychological battery and neuroinflammatory markers were examined. In a subgroup of patients, peripheral immune blood cells were analyzed. Results: Thirty-nine patients were recruited. Of those, 27 completed the 6 months evaluation and were analyzed [age 62.4 ± 11.3 years; 22 men; Model for End-Stage Liver Disease (MELD) 11.7 ± 4.0; prior overt HE 33%; median 25-hydroxyvitamin D (25OHD) plasma level 12.7 µgr/L] and 22 achieved 12 months assessment. At baseline, learning and memory (R = 0.382; p = 0.049) and working memory (R = 0.503; p = 0.047) subtests correlated with plasma 25OHD levels. In addition, processing speed (R = −0.42; p = 0.04), attention (R = −0.48; p = 0.04), Tinnetti balance (R = −0.656; p < 0.001) and Tinnetti score (R = −0.659; p < 0.001) were linked to neuroinflammation marker IL-1β. Patients with lower 25OHD had a greater proportion of TH1cells at baseline and a larger amelioration of IL-1β and IL-6 following supplementation. An improvement in working memory was found after 25OHD replacement (46.7 ± 13 to 50 ± 11; p = 0.047). Conclusions: This study supports that vitamin D supplementation modulates low-grade inflammation in decompensated cirrhosis providing cognitive benefits, particularly in working memory.

Aims: First Episode Psychosis (FEP) patients who use cannabis experience more frequent psychotic and euphoric intoxication experiences compared to controls. It is not clear whether this is consequent to patients being more vulnerable to the effects of cannabis use or to their heavier pattern of use. We aimed to determine whether extent of use predicted psychotic-like and euphoric intoxication experiences in FEP patients and controls and whether this differs between groups. Methods: We analysed data on lifetime cannabis using patients (n=655) and controls (n=654) across 15 sites from six countries in the EU-GEI study (2010-2015). We used multiple regression to model predictors of cannabis-induced experiences and to determine if there was an interaction between caseness and extent of use. Results: Caseness, frequency of cannabis use and money spent on cannabis predicted psychotic-like and euphoric experiences, independent of other experiences (p≤0.001). For psychotic-like experiences there was a significant interaction for caseness x frequency of use (p<0.001) and caseness x money spent on cannabis (p=0.001) such that FEP patients had increased experiences at increased levels of use compared to controls. There was no similar significant interaction for euphoric experiences (p>0.5). Conclusions and Relevance: FEP patients are particularly sensitive to increased psychotic-like, but not euphoric experiences, at higher frequency and amount of cannabis use compared to controls. This suggests a specific psychotomimetic response in patients related particularly to heavy cannabis use.

Summary Human brain structure changes throughout our lives. Altered brain growth or rates of decline are implicated in a vast range of psychiatric, developmental, and neurodegenerative diseases. Here, we identified common genetic variants that affect rates of brain growth or atrophy, in the first genome-wide association meta-analysis of changes in brain morphology across the lifespan. Longitudinal MRI data from 15,640 individuals were used to compute rates of change for 15 brain structures. The most robustly identified genes GPR139, DACH1 and APOE are associated with metabolic processes. We demonstrate global genetic overlap with depression, schizophrenia, cognitive functioning, insomnia, height, body mass index and smoking. Gene-set findings implicate both early brain development and neurodegenerative processes in the rates of brain changes. Identifying variants involved in structural brain changes may help to determine biological pathways underlying optimal and dysfunctional brain development and ageing.