Rationale: Bronchial thermoplasty (BT) is a bronchoscopic procedure in which controlled thermal energy is applied to the airway wall to decrease smooth muscle.Objectives: To evaluate the effectiveness and safety of BT versus a sham procedure in subjects with severe asthma who remain symptomatic despite treatment with high-dose inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists.Methods: A total of 288 adult subjects (Intent-to-Treat [ITT]) randomized to BT or sham control underwent three bronchoscopy procedures. Primary outcome was the difference in Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) scores from baseline to average of 6, 9, and 12 months (integrated AQLQ). Adverse events and health care use were collected to assess safety. Statistical design and analysis of the primary endpoint was Bayesian. Target posterior probability of superiority (PPS) of BT over sham was 95%, except for the primary endpoint (96.4%).Measurements and Main Results: The improvement from baseline in the integrated AQLQ score was superior in the BT group compared with sham (BT, 1.35 ± 1.10; sham, 1.16 ± 1.23 [PPS, 96.0% ITT and 97.9% per protocol]). Seventy-nine percent of BT and 64% of sham subjects achieved changes in AQLQ of 0.5 or greater (PPS, 99.6%). Six percent more BT subjects were hospitalized in the treatment period (up to 6 wk after BT). In the posttreatment period (6–52 wk after BT), the BT group experienced fewer severe exacerbations, emergency department (ED) visits, and days missed from work/school compared with the sham group (PPS, 95.5, 99.9, and 99.3%, respectively).Conclusions: BT in subjects with severe asthma improves asthma-specific quality of life with a reduction in severe exacerbations and healthcare use in the posttreatment period.Clinical trial registered with www.clinialtrials.gov (NCT00231114).

Bronchial thermoplasty is a bronchoscopic procedure to reduce the mass of airway smooth muscle and attenuate bronchoconstriction. We examined the effect of bronchial thermoplasty on the control of moderate or severe persistent asthma.

Rationale: Bronchial thermoplasty (BT) is designed to reduce airway smooth muscle and improve asthma control.Objectives: This study was conducted to determine the safety and efficacy of this procedure in subjects with symptomatic, severe asthma.Methods: Adults who were symptomatic despite treatment with fluticasone or equivalent at more than 750 μg/day, a long-acting β2-agonist, and other medications, which could include 30 mg or less of oral prednisolone/day, were randomized to BT or to a control group. After treatment, subjects entered a 16-week steroid stable phase (Weeks 6–22), a 14-week steroid wean phase (Weeks 22–36), and a 16-week reduced steroid phase (Weeks 36–52).Measurements and Main Results: BT resulted in a transient worsening of asthma symptoms. Seven hospitalizations for respiratory symptoms occurred in 4 of 15 BT subjects during the treatment period. Five hospitalizations were within 3 days of treatment. Two subjects had segmental collapse involving the most recently treated lobe; one required bronchoscopy and aspiration of a mucus plug. There were no hospitalizations during this period in the 17 control subjects. The rate of hospitalizations was similar in both groups in the post-treatment period. At 22 weeks, BT subjects had significant improvements versus control subjects in rescue medication use (−26.6 ± 40.1 vs. −1.5 ± 11.7 puffs/7 d, P < 0.05), prebronchodilator FEV1% predicted (14.9 ± 17.4 vs. −0.94 ± 22.3%, P = 0.04), and Asthma Control Questionnaire scores (−1.04 ± 1.03 vs. −0.13 ± 1.00, P = 0.02). Improvements in rescue medication use and Asthma Control Questionnaire scores remained significantly different from those of controls at 52 weeks.Conclusions: BT is associated with a short-term increase in asthma-related morbidity. However, there is preliminary evidence of long-lasting improvement in asthma control.Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT 00214539).

Pre-clinical data demonstrate a pivotal role for interleukin (IL)-13 in the development and maintenance of asthma. This study assessed the effects of tralokinumab, an investigational human IL-13-neutralising immunoglobulin G4 monoclonal antibody, in adults with moderate-to-severe uncontrolled asthma despite controller therapies. 194 subjects were randomised to receive tralokinumab (150, 300 or 600 mg) or placebo subcutaneously every 2 weeks. Primary end-point was change from baseline in mean Asthma Control Questionnaire score (ACQ-6; ACQ mean of six individual item scores) at week 13 comparing placebo and combined tralokinumab dose groups. Secondary end-points included pre-bronchodilator lung function, rescue β₂-agonist use and safety. Numerical end-points are reported as mean±sd. At week 13, change from baseline in ACQ-6 was -0.76±1.04 for tralokinumab versus -0.61±0.90 for placebo (p=0.375). Increases from baseline in forced expiratory volume in 1 s (FEV₁) were 0.21±0.38 L versus 0.06±0.48 L (p=0.072), with a dose-response observed across the tralokinumab doses tested. β₂-agonist use (puffs per day) was decreased for tralokinumab -0.68±1.45 versus placebo -0.10±1.49 (p=0.020). The increase in FEV₁ following tralokinumab treatment remained evident 12 weeks after the final dose. Safety profile was acceptable with no serious adverse events related to tralokinumab. No improvement in ACQ-6 was observed, although tralokinumab treatment was associated with improved lung function.

Rationale: Some patients with severe asthma are immunologically sensitized to one or more fungi, a clinical entity categorized as severe asthma with fungal sensitization (SAFS). It is not known whether SAFS responds to antifungal therapy.Objectives: To evaluate the response of SAFS to oral itraconazole.Methods: Patients with severe asthma sensitized to at least one of seven fungi by skin prick or specific IgE testing were recruited. All had total IgE less than 1,000 IU/ml and negative Aspergillus precipitins. They were treated with oral itraconazole (200 mg twice daily) or placebo for 32 weeks, with follow-up for 16 weeks.Measurements and Main Results: The primary end point was change in the Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) score, with rhinitis score, total IgE, and respiratory function as secondary end points. Fifty-eight patients were enrolled, of whom 41% had been hospitalized in the previous year. Baseline mean AQLQ score was 4.13 (range, 1–7). At 32 weeks, the improvement (95% confidence interval) in AQLQ score was +0.85 (0.28, 1.41) in the antifungal group, compared with a −0.01 (−0.43, 0.42) change in the placebo group (P = 0.014). Rhinitis score improved (−0.43) in the antifungal, and deteriorated (+0.17) in the placebo group (P = 0.013). Morning peak flow improved (20.8 L/minute, P = 0.028) in the antifungal group. Total serum IgE decreased in the antifungal group (−51 IU/ml) but increased in placebo group (+30 IU/ml) (P = 0.001). No severe adverse events were observed, but seven patients developed adverse events requiring discontinuation, five in the antifungal group.Conclusions: SAFS responds to oral antifungal therapy as judged by large improvements in quality of life in about 60% of patients.Clinical trial registered with www.controlled-trials.com (ISRCTN61552714).

Objective

 To determine the prevalence of systemic corticosteroid-induced morbidity in severe asthma. 

Design

 Cross-sectional observational study. 

Setting

 The primary care Optimum Patient Care Research Database and the British Thoracic Society Difficult Asthma Registry. 

Participants

 Optimum Patient Care Research Database (7195 subjects in three age- and gender-matched groups)—severe asthma (Global Initiative for Asthma (GINA) treatment step 5 with four or more prescriptions/year of oral corticosteroids, n=808), mild/moderate asthma (GINA treatment step 2/3, n=3975) and non-asthma controls (n=2412). 770 subjects with severe asthma from the British Thoracic Society Difficult Asthma Registry (442 receiving daily oral corticosteroids to maintain disease control). 

Main outcome measures

 Prevalence rates of morbidities associated with systemic steroid exposure were evaluated and reported separately for each group. 

Results

 748/808 (93%) subjects with severe asthma had one or more condition linked to systemic corticosteroid exposure (mild/moderate asthma 3109/3975 (78%), non-asthma controls 1548/2412 (64%); p<0.001 for severe asthma versus non-asthma controls). Compared with mild/moderate asthma, morbidity rates for severe asthma were significantly higher for conditions associated with systemic steroid exposure (type II diabetes 10% vs 7%, OR=1.46 (95% CI 1.11 to 1.91), p<0.01; osteoporosis 16% vs 4%, OR=5.23, (95% CI 3.97 to 6.89), p<0.001; dyspeptic disorders (including gastric/duodenal ulceration) 65% vs 34%, OR=3.99, (95% CI 3.37 to 4.72), p<0.001; cataracts 9% vs 5%, OR=1.89, (95% CI 1.39 to 2.56), p<0.001). In the British Thoracic Society Difficult Asthma Registry similar prevalence rates were found, although, additionally, high rates of osteopenia (35%) and obstructive sleep apnoea (11%) were identified. 

Conclusions

 Oral corticosteroid-related adverse events are common in severe asthma. New treatments which reduce exposure to oral corticosteroids may reduce the prevalence of these conditions and this should be considered in cost-effectiveness analyses of these new treatments.

Ex vivo, bronchial epithelial cells from people with asthma are more susceptible to rhinovirus infection caused by deficient induction of the antiviral protein, IFN-β. Exogenous IFN-β restores antiviral activity.To compare the efficacy and safety of inhaled IFN-β with placebo administered to people with asthma after onset of cold symptoms to prevent or attenuate asthma symptoms caused by respiratory viruses.A total of 147 people with asthma on inhaled corticosteroids (British Thoracic Society Steps 2-5), with a history of virus-associated exacerbations, were randomized to 14-day treatment with inhaled IFN-β (n = 72) or placebo (n = 75) within 24 hours of developing cold symptoms and were assessed clinically, with relevant samples collected to assess virus infection and antiviral responses.A total of 91% of randomized patients developed a defined cold. In this modified intention-to-treat population, asthma symptoms did not get clinically significantly worse (mean change in six-item Asthma Control Questionnaire <0.5) and IFN-β treatment had no significant effect on this primary endpoint, although it enhanced morning peak expiratory flow recovery (P = 0.033), reduced the need for additional treatment, and boosted innate immunity as assessed by blood and sputum biomarkers. In an exploratory analysis of the subset of more difficult-to-treat, Step 4-5 people with asthma (n = 27 IFN-β; n = 31 placebo), Asthma Control Questionnaire-6 increased significantly on placebo; this was prevented by IFN-β (P = 0.004).Although the trial did not meet its primary endpoint, it suggests that inhaled IFN-β is a potential treatment for virus-induced deteriorations of asthma in difficult-to-treat people with asthma and supports the need for further, adequately powered, trials in this population. Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT 01126177).

Few genetic studies that focus on moderate-to-severe asthma exist. We aimed to identity novel genetic variants associated with moderate-to-severe asthma, see whether previously identified genetic variants for all types of asthma contribute to moderate-to-severe asthma, and provide novel mechanistic insights using expression analyses in patients with asthma.In this genome-wide association study, we used a two-stage case-control design. In stage 1, we genotyped patient-level data from two UK cohorts (the Genetics of Asthma Severity and Phenotypes [GASP] initiative and the Unbiased BIOmarkers in PREDiction of respiratory disease outcomes [U-BIOPRED] project) and used data from the UK Biobank to collect patient-level genomic data for cases and controls of European ancestry in a 1:5 ratio. Cases were defined as having moderate-to-severe asthma if they were taking appropriate medication or had been diagnosed by a doctor. Controls were defined as not having asthma, rhinitis, eczema, allergy, emphysema, or chronic bronchitis as diagnosed by a doctor. For stage 2, an independent cohort of cases and controls (1:5) was selected from the UK Biobank only, with no overlap with stage 1 samples. In stage 1 we undertook a genome-wide association study of moderate-to-severe asthma, and in stage 2 we followed up independent variants that reached the significance threshold of p less than 1 × 10-6 in stage 1. We set genome-wide significance at p less than 5 × 10-8. For novel signals, we investigated their effect on all types of asthma (mild, moderate, and severe). For all signals meeting genome-wide significance, we investigated their effect on gene expression in patients with asthma and controls.We included 5135 cases and 25 675 controls for stage 1, and 5414 cases and 21 471 controls for stage 2. We identified 24 genome-wide significant signals of association with moderate-to-severe asthma, including several signals in innate or adaptive immune-response genes. Three novel signals were identified: rs10905284 in GATA3 (coded allele A, odds ratio [OR] 0·90, 95% CI 0·88-0·93; p=1·76 × 10-10), rs11603634 in the MUC5AC region (coded allele G, OR 1·09, 1·06-1·12; p=2·32 × 10-8), and rs560026225 near KIAA1109 (coded allele GATT, OR 1·12, 1·08-1·16; p=3·06 × 10-9). The MUC5AC signal was not associated with asthma when analyses included mild asthma. The rs11603634 G allele was associated with increased expression of MUC5AC mRNA in bronchial epithelial brush samples via proxy SNP rs11602802; (p=2·50 × 10-5) and MUC5AC mRNA was increased in bronchial epithelial samples from patients with severe asthma (in two independent analyses, p=0·039 and p=0·022).We found substantial shared genetic architecture between mild and moderate-to-severe asthma. We also report for the first time genetic variants associated with the risk of developing moderate-to-severe asthma that regulate mucin production. Finally, we identify candidate causal genes in these loci and provide increased insight into this difficult to treat population.Asthma UK, AirPROM, U-BIOPRED, UK Medical Research Council, and Rosetrees Trust.