Cystatin C is a serum measure of renal function that appears to be independent of age, sex, and lean muscle mass. We compared creatinine and cystatin C levels as predictors of mortality from cardiovascular causes and from all causes in the Cardiovascular Health Study, a cohort study of elderly persons living in the community.

The goal of this study was to determine whether the level of kidney function is an independent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) outcomes in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, a prospective cohort study of subjects aged 45 to 64 years. The level of kidney function is now recognized as a risk factor for ASCVD outcomes in patients at high risk for ASCVD, but it remains unknown whether the level of kidney function is a risk factor for ASCVD outcomes in the community. Cox proportional-hazards regression was used to evaluate the association of glomerular filtration rate (GFR) with ASCVD after adjustment for the major ASCVD risk factors in 15,350 subjects. We searched for nonlinear relationships between GFR and ASCVD. During a mean follow-up time of 6.2 years, 965 (6.3%) of subjects had ASCVD events. Subjects with GFR of 15 to 59 ml/min/1.73 m2(n = 444, hazard ratio 1.38 [1.02, 1.87]) and 60 to 89 ml/min/1.73 m2(n = 7,665, hazard ratio 1.16 [1.00, 1.34]) had an increased adjusted risk of ASCVD compared with subjects with GFR of 90 to 150 ml/min/1.73 m2. Each 10 ml/min/1.73 m2lower GFR was associated with an adjusted hazard ratio of 1.05 (1.02, 1.09), 1.07 (1.01, 1.12), and 1.06 (0.99, 1.13) for ASCVD, de novo ASCVD, and recurrent ASCVD, respectively. A nonlinear model did not fit the data better than a linear model. The level of GFR is an independent risk factor for ASCVD and de novo ASCVD in the ARIC study.

Cardiovascular diseases are the most common causes of death among chronic hemodialysis patients, yet the risk factors for these events have not been well established.In this cross-sectional study, we examined the relationship between several traditional cardiovascular disease risk factors and the presence or history of cardiovascular events in 936 hemodialysis patients enrolled in the baseline phase of the Hemodialysis Study sponsored by the U.S. National Institutes of Health. The adjusted odds ratios for each of the selected risk factors were estimated using a multivariable logistic regression model, controlling for the remaining risk factors, clinical center, and years on dialysis.Forty percent of the patients had coronary heart disease. Nineteen percent had cerebrovascular disease, and 23% had peripheral vascular disease. As expected, diabetes and smoking were strongly associated with cardiovascular diseases. Increasing age was also an important contributor, especially in the group less than 55 years and in nondiabetic patients. Black race was associated with a lower risk of cardiovascular diseases than non-blacks. Interestingly, neither serum total cholesterol nor predialysis systolic blood pressure was associated with coronary heart disease, cerebrovascular disease, or peripheral vascular disease. Further estimation of the coronary risks in our cohort using the Framingham coronary point score suggests that traditional risk factors are inadequate predictors of coronary heart disease in hemodialysis patients.Some of the traditional coronary risk factors in the general population appear to be also applicable to the hemodialysis population, while other factors did not correlate with atherosclerotic cardiovascular diseases in this cross-sectional study. Nontraditional risk factors, including the uremic milieu and perhaps the hemodialysis procedure itself, are likely to be contributory. Further studies are necessary to define the cardiovascular risk factors in order to devise preventive and interventional strategies for the chronic hemodialysis population.

OBJECTIVES We sought to evaluate the relationship between the level of kidney function, level of hematocrit and their interaction on all-cause mortality in patients with left ventricular (LV) dysfunction. BACKGROUND Anemia and reduced kidney function occur frequently in patients with heart failure. The level of hematocrit and its relationship with renal function have not been evaluated as risk factors for mortality in patients with LV dysfunction. METHODS We retrospectively examined the Studies Of LV Dysfunction (SOLVD) database. Glomerular filtration rate (GFR) was predicted using a recently validated formula. Kaplan-Meier survival analyses were used to compare survival times between groups stratified by level of kidney function (predicted GFR) and hematocrit. Cox proportional-hazards regression was used to explore the relationship of survival time to level of kidney function, hematocrit and their interaction. RESULTS Lower GFR and hematocrit were associated with a higher prevalence of traditional cardiovascular risk factors. In univariate analysis, reduced kidney function and lower hematocrit, in men and in women, were risk factors for all-cause mortality (p < 0.001 for both). After adjustment for other factors significant in univariate analysis, a 10 ml/min/1.73 m2lower GFR and a 1% lower hematocrit were associated with a 1.064 (95% CI: 1.033, 1.096) and 1.027 (95% CI: 1.015, 1.038) higher risk for mortality, respectively. At lower GFR and lower hematocrit, the risk was higher (p = 0.022 for the interaction) than that predicted by both factors independently. CONCLUSIONS Decreased kidney function and anemia are risk factors for all-cause mortality in patients with LV dysfunction, especially when both are present. These relationships need to be confirmed in additional studies.

Chronic kidney disease (CKD) has a heritable component and is an important global public health problem because of its high prevalence and morbidity. We conducted genome-wide association studies (GWAS) to identify susceptibility loci for glomerular filtration rate, estimated by serum creatinine (eGFRcrea) and cystatin C (eGFRcys), and CKD (eGFRcrea < 60 ml/min/1.73 m(2)) in European-ancestry participants of four population-based cohorts (ARIC, CHS, FHS, RS; n = 19,877; 2,388 CKD cases), and tested for replication in 21,466 participants (1,932 CKD cases). We identified significant SNP associations (P < 5 × 10(-8)) with CKD at the UMOD locus, with eGFRcrea at UMOD, SHROOM3 and GATM-SPATA5L1, and with eGFRcys at CST and STC1. UMOD encodes the most common protein in human urine, Tamm-Horsfall protein, and rare mutations in UMOD cause mendelian forms of kidney disease. Our findings provide new insights into CKD pathogenesis and underscore the importance of common genetic variants influencing renal function and disease.

Mortality caused by sepsis in patients with end-stage renal disease compared with the general population.BackgroundIn the United States, infection is second to cardiovascular disease as the leading cause of death in patients with end-stage renal disease (ESRD), and septicemia accounts for more than 75% of this category. This increased susceptibility to infections is partly due to uremia, old age, and comorbid conditions. Although it is intuitive to believe that mortality caused by sepsis may be higher in patients with ESRD compared with the general population (GP), no such data are currently available.MethodsWe compared annual mortality rates caused by sepsis in patients with ESRD (U.S. Health Care Financing Administration 2746 death notification form) with those in the GP (death certificate). Data were abstracted from the U.S. Renal Data System (1994 through 1996 Special Data request) and the National Center for Health Statistics. Data were stratified by age, gender, race, and diabetes mellitus (DM). Sensitivity analyses were performed to account for potential limitations of the data sources.ResultsOverall, the annual percentage mortality secondary to sepsis was approximately 100- to 300-fold higher in dialysis patients and 20-fold higher in renal transplant recipients (RTRs) compared with the GP. Mortality caused by sepsis was higher among diabetic patients across all populations. After stratification for age, differences between groups decreased but retained their magnitude. These findings remained robust despite a wide range of sensitivity analyses. Indeed, mortality secondary to sepsis remained approximately 50-fold higher in dialysis patients compared with the GP, using multiple cause-of-death analyses; was approximately 50-fold higher in diabetic patients with ESRD compared with diabetic patients in the GP, when accounting for underreporting of DM on death certificates in the GP; and was approximately 30-fold higher in RTRs compared with the GP, when accounting for the incomplete ascertainment of cause of death among RTRs. Furthermore, despite assignment of primary cause-of-death to major organ infections in the GP, annual mortality secondary to sepsis remained 30- to 45-fold higher in the dialysis population.ConclusionsPatients with ESRD treated by dialysis have higher annual mortality rates caused by sepsis compared with the GP, even after stratification for age, race, and DM. Consequently, this patient population should be considered at high-risk for the development of lethal sepsis. Mortality caused by sepsis in patients with end-stage renal disease compared with the general population. In the United States, infection is second to cardiovascular disease as the leading cause of death in patients with end-stage renal disease (ESRD), and septicemia accounts for more than 75% of this category. This increased susceptibility to infections is partly due to uremia, old age, and comorbid conditions. Although it is intuitive to believe that mortality caused by sepsis may be higher in patients with ESRD compared with the general population (GP), no such data are currently available. We compared annual mortality rates caused by sepsis in patients with ESRD (U.S. Health Care Financing Administration 2746 death notification form) with those in the GP (death certificate). Data were abstracted from the U.S. Renal Data System (1994 through 1996 Special Data request) and the National Center for Health Statistics. Data were stratified by age, gender, race, and diabetes mellitus (DM). Sensitivity analyses were performed to account for potential limitations of the data sources. Overall, the annual percentage mortality secondary to sepsis was approximately 100- to 300-fold higher in dialysis patients and 20-fold higher in renal transplant recipients (RTRs) compared with the GP. Mortality caused by sepsis was higher among diabetic patients across all populations. After stratification for age, differences between groups decreased but retained their magnitude. These findings remained robust despite a wide range of sensitivity analyses. Indeed, mortality secondary to sepsis remained approximately 50-fold higher in dialysis patients compared with the GP, using multiple cause-of-death analyses; was approximately 50-fold higher in diabetic patients with ESRD compared with diabetic patients in the GP, when accounting for underreporting of DM on death certificates in the GP; and was approximately 30-fold higher in RTRs compared with the GP, when accounting for the incomplete ascertainment of cause of death among RTRs. Furthermore, despite assignment of primary cause-of-death to major organ infections in the GP, annual mortality secondary to sepsis remained 30- to 45-fold higher in the dialysis population. Patients with ESRD treated by dialysis have higher annual mortality rates caused by sepsis compared with the GP, even after stratification for age, race, and DM. Consequently, this patient population should be considered at high-risk for the development of lethal sepsis.

Cardiovascular disease (CVD) is a major cause of morbidity and mortality among patients with chronic renal disease (CRD). Despite Improvement in treatment for CVD over the past 30 years, CVD mortality is approximately 15 times higher in dialysis patients than in the general population. The high prevalence of CVD among Incident dialysis patients suggests that CVD begins in earlier stages of CRD, and that implementation of risk factor reduction strategies earlier in the course of CRD may provide an opportunity to prevent CVD in CRD. Based on parallels between CVD and renal disease progression, we have proposed a paradigm that CVD and CRD are outcomes of the same underlying disorders. We propose that risk factor reduction strategies used to prevent CVD in the general population also be applied to patients with CRD, with the hope of preventing progression of renal disease, as well as preventing CVD.

Background: Cystatin C is an alternative measure of kidney function that may have prognostic importance among elderly persons who do not meet standard criteria for chronic kidney disease (estimated glomerular filtration rate [GFR] ≥60 mL/min per 1.73 m2). Objective: To evaluate cystatin C as a prognostic biomarker for death, cardiovascular disease, and incident chronic kidney disease among elderly persons without chronic kidney disease. Design: Cohort study. Setting: The Cardiovascular Health Study, a population-based cohort recruited from 4 communities in the United States. Participants: 4663 elderly persons. Measurements: Measures of kidney function were creatinine-based estimated GFR by using the Modification of Diet in Renal Disease equation and cystatin C concentration. Outcomes were death, cardiovascular death, noncardiovascular death, heart failure, stroke, myocardial infarction, and incident chronic kidney disease during follow-up (median, 9.3 years). Results: At baseline, 78% of participants did not have chronic kidney disease (estimated GFR ≥60 mL/min per 1.73 m2) and mean cystatin C concentration, creatinine concentration, and estimated GFR were 1.0 mg/L, 79.6 µmol/L (0.9 mg/dL), and 83 mL/min per 1.73 m2, respectively. Cystatin C concentrations (per SD, 0.18 mg/L) had strong associations with death (hazard ratio, 1.33 [95% CI, 1.25 to 1.40]), cardiovascular death (hazard ratio, 1.42 [CI, 1.30 to 1.54]), noncardiovascular death (hazard ratio, 1.26 [CI, 1.17 to 1.36]), incident heart failure (hazard ratio, 1.28 [CI, 1.17 to 1.40]), stroke (hazard ratio, 1.22 [CI, 1.08 to 1.38]), and myocardial infarction (hazard ratio, 1.20 [CI, 1.06 to 1.36]) among these participants. Serum creatinine concentrations had much weaker associations with each outcome and only predicted cardiovascular death. Participants without chronic kidney disease who had elevated cystatin C concentrations (≥1.0 mg/L) had a 4-fold risk for progressing to chronic kidney disease after 4 years of follow-up compared with those with cystatin C concentrations less than 1.0 mg/L. Limitations: Because this study did not directly measure GFR or albuminuria, the extent to which cystatin C may be influenced by nonrenal factors was not determined and participants with albuminuria might have been misclassified as having no kidney disease. Conclusions: Among elderly persons without chronic kidney disease, cystatin C is a prognostic biomarker of risk for death, cardiovascular disease, and chronic kidney disease. In this setting, cystatin C seems to identify a “preclinical” state of kidney dysfunction that is not detected with serum creatinine or estimated GFR.

Background: Hypertension is a risk factor for progression of chronic kidney disease. The optimal blood pressure to slow progression is unknown. Objective: To evaluate the effects of a low target blood pressure on kidney failure and all-cause mortality. Design: Long-term follow-up of the Modification of Diet in Renal Disease Study, a randomized, controlled trial conducted from 1989 to 1993. Setting: 15 outpatient nephrology practices. Participants: 840 persons with predominantly nondiabetic kidney disease and a glomerular filtration rate of 13 to 55 mL/min per 1.73 m2. Intervention: A low target blood pressure (mean arterial pressure < 92 mm Hg) or a usual target blood pressure (mean arterial pressure < 107 mm Hg). Measurements: After the randomized trial was completed, kidney failure (defined as initiation of dialysis or kidney transplantation) and a composite outcome of kidney failure or all-cause mortality were ascertained through 31 December 2000. Results: Kidney failure occurred in 554 participants (66%), and the composite outcome occurred in 624 participants (74%). After Cox proportional hazards modeling and intention-to-treat analysis, the adjusted hazard ratios were 0.68 (95% CI, 0.57 to 0.82; P < 0.001) for kidney failure and 0.77 (CI, 0.65 to 0.91; P = 0.0024) for the composite outcome in the low target blood pressure group compared with the usual target blood pressure group. Evidence was insufficient to conclude that the benefit of a low target blood pressure differed according to the cause of kidney disease, baseline glomerular filtration rate, or degree of proteinuria. Limitations: The exact mechanism underlying the benefit of a low target blood pressure is unknown. Conclusions: Assignment to a low target blood pressure slowed the progression of nondiabetic kidney disease in patients with a moderately to severely decreased glomerular filtration rate.

Cardiac diseases in maintenance hemodialysis patients: Results of the HEMO Study.BackgroundCardiac disease is a common cause of death in chronic hemodialysis patients. A subanalysis of the data on cardiac diseases in the Hemodialysis (HEMO) Study was performed. The specific objectives were: (1) to analyze the prevalence of cardiac disease at baseline; (2) to characterize the incidence of various types of cardiac events during follow-up; (3) to examine the association of cardiac events during follow-up with baseline cardiac diseases; and (4) to examine the effect of dose and flux interventions on various types of cardiac events.MethodsThe HEMO Study is a randomized multi-center trial on 1846 chronic hemodialysis patients at 15 clinical centers comprising 72 dialysis units. The scheduled maximum follow-up duration was 0.9 to 6.6 years, with the mean actual follow-up of 2.84 years. The interventions were standard-dose versus high-dose and low-flux versus high-flux hemodialysis in a 2 × 2 factorial design.ResultsAt baseline, 80% of patients had cardiac diseases, including ischemic heart disease (IHD) (39%), congestive heart failure (40%), arrhythmia (31%), and other heart diseases (63%). There were a total of 1685 cardiac hospitalizations, with angina and acute myocardial infarction accounting for 42.7% of these hospitalizations. There were 343 cardiac deaths during follow-up, accounting for 39.4% of all deaths. IHD was implicated in 61.5% of the cardiac deaths. Any cardiac disease at baseline was highly predictive of cardiac death during follow-up [relative risk (RR) 2.57; 95% CI 1.73–3.83]. There were no significant effects of dose or flux assignments on the primary outcome of all-cause mortality or the main secondary cardiac composite outcome of first cardiac hospitalization or all-cause mortality. Assignment to high-flux dialysis was, however, associated with decreased cardiac mortality and the composite outcome of first cardiac hospitalization or death from cardiac causes.ConclusionThe HEMO Study identified IHD to be a major cause of cardiac hospitalizations and cardiac deaths. Future strategies for the prevention of cardiac diseases in the maintenance hemodialysis population should focus on this entity. Although high-flux dialysis did not reduce all-cause mortality, it might improve cardiac outcomes. This hypothesis needs to be further examined. Cardiac diseases in maintenance hemodialysis patients: Results of the HEMO Study. Cardiac disease is a common cause of death in chronic hemodialysis patients. A subanalysis of the data on cardiac diseases in the Hemodialysis (HEMO) Study was performed. The specific objectives were: (1) to analyze the prevalence of cardiac disease at baseline; (2) to characterize the incidence of various types of cardiac events during follow-up; (3) to examine the association of cardiac events during follow-up with baseline cardiac diseases; and (4) to examine the effect of dose and flux interventions on various types of cardiac events. The HEMO Study is a randomized multi-center trial on 1846 chronic hemodialysis patients at 15 clinical centers comprising 72 dialysis units. The scheduled maximum follow-up duration was 0.9 to 6.6 years, with the mean actual follow-up of 2.84 years. The interventions were standard-dose versus high-dose and low-flux versus high-flux hemodialysis in a 2 × 2 factorial design. At baseline, 80% of patients had cardiac diseases, including ischemic heart disease (IHD) (39%), congestive heart failure (40%), arrhythmia (31%), and other heart diseases (63%). There were a total of 1685 cardiac hospitalizations, with angina and acute myocardial infarction accounting for 42.7% of these hospitalizations. There were 343 cardiac deaths during follow-up, accounting for 39.4% of all deaths. IHD was implicated in 61.5% of the cardiac deaths. Any cardiac disease at baseline was highly predictive of cardiac death during follow-up [relative risk (RR) 2.57; 95% CI 1.73–3.83]. There were no significant effects of dose or flux assignments on the primary outcome of all-cause mortality or the main secondary cardiac composite outcome of first cardiac hospitalization or all-cause mortality. Assignment to high-flux dialysis was, however, associated with decreased cardiac mortality and the composite outcome of first cardiac hospitalization or death from cardiac causes. The HEMO Study identified IHD to be a major cause of cardiac hospitalizations and cardiac deaths. Future strategies for the prevention of cardiac diseases in the maintenance hemodialysis population should focus on this entity. Although high-flux dialysis did not reduce all-cause mortality, it might improve cardiac outcomes. This hypothesis needs to be further examined.