Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has trophic effects on serotonergic (5-HT) neurons in the central nervous system. However, the role of endogenous BDNF in the development and function of these neurons has not been established in vivo because of the early postnatal lethality of BDNF null mice. In the present study, we use heterozygous BDNF +/− mice that have a normal life span and show that these animals develop enhanced intermale aggressiveness and hyperphagia accompanied by significant weight gain in early adulthood; these behavioral abnormalities are known to correlate with 5-HT dysfunction. Forebrain 5-HT levels and fiber density in BDNF +/− mice are normal at an early age but undergo premature age-associated decrements. However, young adult BDNF +/− mice show a blunted c-fos induction by the specific serotonin releaser-uptake inhibitor dexfenfluramine and alterations in the expression of several 5-HT receptors in the cortex, hippocampus, and hypothalamus. The heightened aggressiveness can be ameliorated by the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine. Our results indicate that endogenous BDNF is critical for the normal development and function of central 5-HT neurons and for the elaboration of behaviors that depend on these nerve cells. Therefore, BDNF +/− mice may provide a useful model to study human psychiatric disorders attributed to dysfunction of serotonergic neurons.

Methamphetamine and methcathinone are psychostimulant drugs with high potential for abuse. In animals, methamphetamine and related drugs are known to damage brain dopamine (DA) neurons, and this damage has recently been shown to be detectable in living nonhuman primates by means of positron emission tomography (PET) with [11C]WIN-35,428, a DA transporter (DAT) ligand. The present studies determined whether living humans with a history of methamphetamine or methcathinone abuse showed evidence of lasting decrements in brain DAT density. PET studies were performed in 10 control subjects, six abstinent methamphetamine users, four abstinent methcathinone users, and three patients with Parkinson's disease (PD). On average, subjects had abstained from amphetamine use for approximately 3 years. Before PET studies, all subjects underwent urine and blood toxicology screens to rule out recent drug use. Compared with controls, abstinent methamphetamine and methcathinone users had significant decreases in DAT density in the caudate nucleus (-23 and -24%, respectively) and putamen (-25 and -16%, respectively). Larger decreases in DAT density were evident in patients with PD (47 and 68% in caudate and putamen, respectively). Neither methamphetamine nor methcathinone users showed clinical signs of parkinsonism. Persistent reductions of DAT density in methamphetamine and methcathinone users are suggestive of loss of DAT or loss of DA terminals and raise the possibility that as these individuals age, they may be at increased risk for the development of parkinsonism or neuropsychiatric conditions in which brain DA neurons have been implicated.

Repeated administration of high doses of methamphetamine produced long-term decreases in dopamine (DA) levels and in the number of DA uptake sites in the rat striatum. These two effects were dose-related and did not appear to be due to the continued presence of drug in striatal tissue. Long-lasting depletions induced by methamphetamine were selective for striatal DA neurons since norepinephrine (NE) levels in all of the rat brain regions examined were not changed on a long-term basis by methamphetamine treatments. Supersensitivity of DA receptors did not accompany the loss of striatal DA and its uptake sites.

Repeated high doses (25 and 100 mg/kg) of methylamphetamine produce long-term depletions of both dopamine (DA) and serotonin (5-HT) in the rat brain. In the DA system, depletions are most pronounced in the neostriatum and substantia nigra, with decreased levels in these two regions being significantly correlated. Within the 5-HT system, levels are most reduced in the amygdala, frontal cortex and neostriatum. When both the DA and 5-HT depleting actions of methylamphetamine are considered, the hypothalamus stands out as one of the more resistant brain regions. The regional pattern of reduced 5-HT levels following methylamphetamine is similar to that seen after p-chloroamphetamine. After both methylamphetamine and p-chloroamphetamine, a loss of 5-HT synaptosomal uptake sites occurs. Serotonergic systems are more sensitive than DA systems to the apparent neurotoxic actions of methylamphetamine.

Numerous recent studies indicate that when amphetamines are administered continuously or in high doses, they exert long-lasting toxic effects on dopamine (DA) neurons in the central nervous system (CNS). Specifically, it has been shown that amphetamines can decrease the content of brain DA, reduce the number of synaptosomal DA uptake sites and selectively depress the in vitro activity of neostriatal tyrosine hydroxylase (TH). To date, however, anatomical evidence of DA neuronal destruction following amphetamines has not been reported. In this study, chemical methods were used in conjunction with the Fink-Heimer method which allows for the selective silver impregnation of degenerating nerve fibers, in order to determine whether methylamphetamine, a potent psychomotor stimulant often abused by man, causes actual DA neural degeneration. It has been found that methylamphetamine induces terminal degeneration along with correlative DA neurochemical deficits in the neostriatum and nucleus accumbens; furthermore, that in cresyl violet-stained sections of the substantia nigra (SN), pars compacta, and ventral tegmental area (VTA), there is no evidence of cell body loss in rats in which 50–60% of neostriatal DA terminals have been destroyed.