Abstract Mantle cell lymphoma (MCL) is typically a very aggressive disease with poor outcomes, but some cases display an indolent behavior that might not necessitate treatment at diagnosis. To define molecular criteria that might permit recognition of such cases, we compared the clinicopathologic features, gene expression, and genomic profile of patients who had indolent or conventional disease (iMCL or cMCL). Patients with iMCL displayed nonnodal leukemic disease with predominantly hypermutated IGVH and noncomplex karyotypes. iMCL and cMCL shared a common gene expression profile that differed from other leukemic lymphoid neoplasms. However, we identified a signature of 13 genes that was highly expressed in cMCL but underexpressed in iMCL. SOX11 was notable in this signature and we confirmed a restriction of SOX11 protein expression to cMCL. To validate the potential use of SOX11 as a biomarker for cMCL, we evaluated SOX11 protein expression in an independent series of 112 cases of MCL. Fifteen patients with SOX11-negative tumors exhibited more frequent nonnodal presentation and better survival compared with 97 patients with SOX11-positive MCL (5-year overall survival of 78% versus 36%, respectively; P = 0.001). In conclusion, we defined nonnodal presentation, predominantly hypermutated IGVH, lack of genomic complexity, and absence of SOX11 expression as qualities of a specific subtype of iMCL with excellent outcomes that might be managed more conservatively than cMCL. Cancer Res; 70(4); 1408–18

Although peripheral T-cell lymphoma, unspecified (PTCL/U), is the most common T-cell tumor in Western countries, no study to date has been based on the application of a wide panel of markers to a large series of patients and assessed the impact of phenotype on survival. We evaluated the expression of 19 markers in 148 PTCLs/U and 45 PTCLs of the angioimmunoblastic type (AILD).The analysis was performed on tissue microarrays by immunohistochemistry and in situ hybridization. Clinical data were available in 93 PTCL/U patients, most of whom had been included in a previous study proposing a prognostic index (PIT).An aberrant phenotype with frequent loss of CD5 and/or CD7 was typical for PTCLs, irrespective of whether they were U or AILD. Aberrantly expressed proteins rarely included CD20, CD15, and CD30. Positivity for Epstein-Barr virus-associated small RNAs and CD15 expression emerged as adverse prognostic factors. Among PTCLs/U, the proliferation-associated protein Ki-67 turned out to be prognostically relevant and was integrated in a new predictive score, incorporating age (> 60 years), high lactate dehydrogenase, poor performance status, and Ki-67 > or = 80%. This score was associated with the patient outcome (P < .0001) and was found to be more robust than PIT (P = .0043) in the present series.Our retrospective analysis shows a wide range of protein expression in PTCLs and proposes a new prognostic index. The latter represents one of the first examples of mixed score (including patient- and tumor-specific factors) applied to malignant lymphomas and may be the basis for future prospective therapeutic trials.

Splenic marginal zone lymphoma (SMZL) is a B cell malignancy of unknown pathogenesis, and thus an orphan of targeted therapies. By integrating whole-exome sequencing and copy-number analysis, we show that the SMZL exome carries at least 30 nonsilent gene alterations. Mutations in NOTCH2, a gene required for marginal-zone (MZ) B cell development, represent the most frequent lesion in SMZL, accounting for ∼20% of cases. All NOTCH2 mutations are predicted to cause impaired degradation of the NOTCH2 protein by eliminating the C-terminal PEST domain, which is required for proteasomal recruitment. Among indolent B cell lymphoproliferative disorders, NOTCH2 mutations are restricted to SMZL, thus representing a potential diagnostic marker for this lymphoma type. In addition to NOTCH2, other modulators or members of the NOTCH pathway are recurrently targeted by genetic lesions in SMZL; these include NOTCH1, SPEN, and DTX1. We also noted mutations in other signaling pathways normally involved in MZ B cell development, suggesting that deregulation of MZ B cell development pathways plays a role in the pathogenesis of ∼60% SMZL. These findings have direct implications for the treatment of SMZL patients, given the availability of drugs that can target NOTCH, NF-κB, and other pathways deregulated in this disease.

Peripheral T cell lymphoma, unspecified (PTCL/U), the most common form of PTCL, displays heterogeneous morphology and phenotype, poor response to treatment, and poor prognosis. We demonstrate that PTCL/U shows a gene expression profile clearly distinct from that of normal T cells. Comparison with the profiles of purified T cell subpopulations (CD4+, CD8+, resting [HLA-DR–], and activated [HLA-DR+]) reveals that PTCLs/U are most closely related to activated peripheral T lymphocytes, either CD4+ or CD8+. Interestingly, the global gene expression profile cannot be surrogated by routine CD4/CD8 immunohistochemistry. When compared with normal T cells, PTCLs/U display deregulation of functional programs often involved in tumorigenesis (e.g., apoptosis, proliferation, cell adhesion, and matrix remodeling). Products of deregulated genes can be detected in PTCLs/U by immunohistochemistry with an ectopic, paraphysiologic, or stromal location. PTCLs/U aberrantly express, among others, PDGFRα, a tyrosine-kinase receptor, whose deregulation is often related to a malignant phenotype. Notably, both phosphorylation of PDGFRα and sensitivity of cultured PTCL cells to imatinib (as well as to an inhibitor of histone deacetylase) were found. These results, which might be extended to other more rare PTCL categories, provide insight into tumor pathogenesis and clinical management of PTCL/U.

11530 Background: According to retrospective osteosarcoma series, P-glycoprotein (Pgp) overexpression predicts for poor outcome. A risk-adapted treatment strategy, the ISG/OS-2 trial, evaluated the use of mifamurtide, an EMA-approved innate immunity-modulator, in Pgp-positive patients (pts) (NCT01459484). Here, we present a correlative study to develop a predictive classifier based on tumour immune microenvironment gene profiling. Methods: 62 localized osteosarcoma pts were enrolled at diagnosis. RNA was extracted from pre-treatment FFPE and non-decalcified tissues and was analyzed by PanCancer Immune profiling panel (NanoString Technologies, Seattle, WA, US), including 730 immune genes. 33/62 pts (53%) were Pgp-positive and underwent chemotherapy (CT) and adjuvant mifamurtide, Pgp-negative received CT alone. Univariate Cox regression analysis and pts stratification with the MaxStat package were performed. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis to evaluate the model performance and validation in 2 independent sets were applied. Primary objective was the identification of prognostic signatures of osteosarcoma pts at diagnosis and in pts undergoing mifamurtide. Results: No significant differences in terms of overall survival (OS) and event-free survival (EFS) were shown between Pgp-positive and Pgp-negative pts. Therefore, tumour immune gene expression profiles of all 62 pts were analyzed, irrespective of treatment. First, we identified a 21-gene OS-signature able to stratify all pts into high- and low-risk: 5-year OS for high-risk pts 35.7%, and 89% for the low-risk (p < 0.0001, AUC 0.865). The OS-signature was validated in two independent pts cohorts: GSE16091 (n=34) and GSE33383 (n=87) from the Gene Expression Omnibus (GEO) and significantly distinguished in both cohorts high- and low-risk pts (p < 0.0001) - despite in the validations sets different molecular platforms (Affymetrix Human Genome U133A Array and Illumina Human-6 v2.0, respectively) were used. Next, we identified a 31-gene EFS signature, with a 5-year EFS of 32.2% for high-risk and 93% for low-risk pts (p <0.05, AUC = 0.872). Finally, we focused on the subgroup of pts Pgp-positive, treated with CT+mifamurtide: a 54-gene signature able to discriminate high-risk pts, 5-year EFS of 0%, and low-risk pts, 5-year EFS of 100%, was identified (p <0.05, AUC 0.964). A tumor microenvironment deconvolution analysis is ongoing. Conclusions: Tumour immune microenvironment prognostic gene signatures have been identified for risk stratification of pts with osteosarcoma, regardless of treatment with mifamurtide. Importantly, we have developed a mifamurtide-specific signature that predicts EFS. This promising tool might be used to select pts who could benefit from adjuvant mifamurtide. Clinical trial information: NCT03737435 .

: Glioblastoma