Exome sequencing has found an excess of de novo mutations in the ∼4,000 most intolerant genes in patients with two classical epileptic encephalopathies (infantile spasms and Lennox–Gastaut syndrome); among them are multiple de novo mutations in GABRB3 and ALG13. An extensive exome sequencing study of patients with two 'classical' epileptic encephalopathies — infantile spasms and Lennox-Gastaut syndrome — has found an excess of de novo mutations in the approximately 4,000 genes that are the most intolerant to functional genetic variation in the human population. Among them are de novo mutations in GABRB3 and ALG13, both showing statistical evidence of an association with epileptic encephalopathy. As in autism spectrum disorders, these de novo mutations are enriched in genes regulated by fragile X protein. Epileptic encephalopathies are a devastating group of severe childhood epilepsy disorders for which the cause is often unknown1. Here we report a screen for de novo mutations in patients with two classical epileptic encephalopathies: infantile spasms (n = 149) and Lennox–Gastaut syndrome (n = 115). We sequenced the exomes of 264 probands, and their parents, and confirmed 329 de novo mutations. A likelihood analysis showed a significant excess of de novo mutations in the ∼4,000 genes that are the most intolerant to functional genetic variation in the human population (P = 2.9 × 10−3). Among these are GABRB3, with de novo mutations in four patients, and ALG13, with the same de novo mutation in two patients; both genes show clear statistical evidence of association with epileptic encephalopathy. Given the relevant site-specific mutation rates, the probabilities of these outcomes occurring by chance are P = 4.1 × 10−10 and P = 7.8 × 10−12, respectively. Other genes with de novo mutations in this cohort include CACNA1A, CHD2, FLNA, GABRA1, GRIN1, GRIN2B, HNRNPU, IQSEC2, MTOR and NEDD4L. Finally, we show that the de novo mutations observed are enriched in specific gene sets including genes regulated by the fragile X protein (P < 10−8), as has been reported previously for autism spectrum disorders2.

Background Carbamazepine is widely accepted as a drug of first choice for patients with partial onset seizures. Several newer drugs possess efficacy against these seizure types but previous randomised controlled trials have failed to inform a choice between these drugs. We aimed to assess efficacy with regards to longer-term outcomes, quality of life, and health economic outcomes. Methods SANAD was an unblinded randomised controlled trial in hospital-based outpatient clinics in the UK. Arm A recruited 1721 patients for whom carbamazepine was deemed to be standard treatment, and they were randomly assigned to receive carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate. Primary outcomes were time to treatment failure, and time to 12-months remission, and assessment was by both intention to treat and per protocol. This study is registered as an International Standard Randomised Controlled Trial, number ISRCTN38354748. Findings For time to treatment failure, lamotrigine was significantly better than carbamazepine (hazard ratio [HR] 0·78 [95% CI 0·63–0·97]), gabapentin (0·65 [0·52–0·80]), and topiramate (0·64 [0·52–0·79]), and had a non-significant advantage compared with oxcarbazepine (1·15 [0·86–1·54]). For time to 12-month remission carbamazepine was significantly better than gabapentin (0·75 [0·63–0·90]), and estimates suggest a non-significant advantage for carbamazepine against lamotrigine (0·91 [0·77–1·09]), topiramate (0·86 [0·72–1·03]), and oxcarbazepine (0·92 [0·73–1·18]). In a per-protocol analysis, at 2 and 4 years the difference (95% CI) in the proportion achieving a 12-month remission (lamotrigine-carbamazepine) is 0 (−8 to 7) and 5 (−3 to 12), suggesting non-inferiority of lamotrigine compared with carbamazepine. Interpretation Lamotrigine is clinically better than carbamazepine, the standard drug treatment, for time to treatment failure outcomes and is therefore a cost-effective alternative for patients diagnosed with partial onset seizures.

Background Valproate is widely accepted as a drug of first choice for patients with generalised onset seizures, and its broad spectrum of efficacy means it is recommended for patients with seizures that are difficult to classify. Lamotrigine and topiramate are also thought to possess broad spectrum activity. The SANAD study aimed to compare the longer-term effects of these drugs in patients with generalised onset seizures or seizures that are difficult to classify. Methods SANAD was an unblinded randomised controlled trial in hospital-based outpatient clinics in the UK. Arm B of the study recruited 716 patients for whom valproate was considered to be standard treatment. Patients were randomly assigned to valproate, lamotrigine, or topiramate between Jan 12, 1999, and Aug 31, 2004, and follow-up data were obtained up to Jan 13, 2006. Primary outcomes were time to treatment failure, and time to 1-year remission, and analysis was by both intention to treat and per protocol. This study is registered as an International Standard Randomised Controlled Trial, number ISRCTN38354748. Findings For time to treatment failure, valproate was significantly better than topiramate (hazard ratio 1·57 [95% CI 1·19–2·08]), but there was no significant difference between valproate and lamotrigine (1·25 [0·94–1·68]). For patients with an idiopathic generalised epilepsy, valproate was significantly better than both lamotrigine (1·55 [1·07–2·24] and topiramate (1·89 [1·32–2·70]). For time to 12-month remission valproate was significantly better than lamotrigine overall (0·76 [0·62–0·94]), and for the subgroup with an idiopathic generalised epilepsy 0·68 (0·53–0·89). But there was no significant difference between valproate and topiramate in either the analysis overall or for the subgroup with an idiopathic generalised epilepsy. Interpretation Valproate is better tolerated than topiramate and more efficacious than lamotrigine, and should remain the drug of first choice for many patients with generalised and unclassified epilepsies. However, because of known potential adverse effects of valproate during pregnancy, the benefits for seizure control in women of childbearing years should be considered.

Carbamazepine causes various forms of hypersensitivity reactions, ranging from maculopapular exanthema to severe blistering reactions. The HLA-B*1502 allele has been shown to be strongly correlated with carbamazepine-induced Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (SJS–TEN) in the Han Chinese and other Asian populations but not in European populations.

Abstract In a meta‐analysis of randomized controlled trials with time‐to‐event outcomes, an aggregate data approach may be required for some or all included studies. Variation in the reporting of survival analyses in journals suggests that no single method for extracting the log(hazard ratio) estimate will suffice. Methods are described which improve upon a previously proposed method for estimating the log(HR) from survival curves. These methods extend to life‐tables. In the situation where the treatment effect varies over time and the trials in the meta‐analysis have different lengths of follow‐up, heterogeneity may be evident. In order to assess whether the hazard ratio changes with time, several tests are proposed and compared. A cohort study comparing life expectancy of males and females with cerebral palsy and a systematic review of five trials comparing two anti‐epileptic drugs, carbamazepine and sodium valproate, are used for illustration. Copyright © 2002 John Wiley & Sons, Ltd.

Summary

Background

 The relative risks and benefits of starting or withholding antiepileptic drug treatment in patients with few or infrequent seizures are unclear. We sought to compare policies of immediate versus deferred treatment in such patients and to assess the effects of these policies on short-term recurrence and long-term outcomes. 

Methods

 We undertook an unmasked, multicentre, randomised study of immediate and deferred antiepileptic drug treatment in 1847 patients with single seizures and early epilepsy. Outcomes comprised time to first, second, and fifth seizures; time to 2-year remission; no seizures between years 1 and 3 and between years 3 and 5 after randomisation; and quality of life. Analysis was by intention to treat. 

Findings

 404 patients invited to join the trial did not consent to randomisation; 722 were subsequently assigned immediate treatment with antiepileptic drugs and 721 were assigned deferred treatment. Immediate treatment increased time to first seizure (hazard ratio 1·4 [95% CI 1·2 to 1·7]), second seizure (1·3 [1·1 to 1·6]), and first tonic-clonic seizure (1·5 [1·2 to 1·8]). It also reduced the time to achieve 2-year remission of seizures (p=0·023). At 5-years follow-up, 76% of patients in the immediate treatment group and 77% of those in the deferred treatment group were seizure free between 3 and 5 years after randomisation (difference −0·2% [95% CI −5·8% to 5·5%]). The two policies did not differ with respect to quality of life outcomes or serious complications. 

Interpretation

 Immediate antiepileptic drug treatment reduces the occurrence of seizures in the next 1–2 years, but does not affect long-term remission in individuals with single or infrequent seizures.

Abstract The epilepsies affect around 65 million people worldwide and have a substantial missing heritability component. We report a genome-wide mega-analysis involving 15,212 individuals with epilepsy and 29,677 controls, which reveals 16 genome-wide significant loci, of which 11 are novel. Using various prioritization criteria, we pinpoint the 21 most likely epilepsy genes at these loci, with the majority in genetic generalized epilepsies. These genes have diverse biological functions, including coding for ion-channel subunits, transcription factors and a vitamin-B6 metabolism enzyme. Converging evidence shows that the common variants associated with epilepsy play a role in epigenetic regulation of gene expression in the brain. The results show an enrichment for monogenic epilepsy genes as well as known targets of antiepileptic drugs. Using SNP-based heritability analyses we disentangle both the unique and overlapping genetic basis to seven different epilepsy subtypes. Together, these findings provide leads for epilepsy therapies based on underlying pathophysiology.

Importance Many patients with focal epilepsy experience seizures despite treatment with currently available antiseizure medications (ASMs) and may benefit from novel therapeutics. Objective To evaluate the efficacy and safety of XEN1101, a novel small-molecule selective Kv7.2/Kv7.3 potassium channel opener, in the treatment of focal-onset seizures (FOSs). Design, Setting, and Participants This phase 2b, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-ranging adjunctive trial investigated XEN1101 over an 8-week treatment period from January 30, 2019, to September 2, 2021, and included a 6-week safety follow-up. Adults experiencing 4 or more monthly FOSs while receiving stable treatment (1-3 ASMs) were enrolled at 97 sites in North America and Europe. Interventions Patients were randomized 2:1:1:2 to receive XEN1101, 25, 20, or 10 mg, or placebo with food once daily for 8 weeks. Dosage titration was not used. On completion of the double-blind phase, patients were offered the option of entering an open-label extension (OLE). Patients not participating in the OLE had follow-up safety visits (1 and 6 weeks after the final dose). Main Outcomes and Measures The primary efficacy end point was the median percent change from baseline in monthly FOS frequency. Treatment-emergent adverse events (TEAEs) were recorded and comprehensive laboratory assessments were made. Modified intention-to-treat analysis was conducted. Results A total of 325 patients who were randomized and treated were included in the safety analysis; 285 completed the 8-week double-blind phase. In the 325 patients included, mean (SD) age was 40.8 (13.3) years, 168 (51.7%) were female, and 298 (91.7%) identified their race as White. Treatment with XEN1101 was associated with seizure reduction in a robust dose-response manner. The median (IQR) percent reduction from baseline in monthly FOS frequency was 52.8% ( P &amp;lt; .001 vs placebo; IQR, −80.4% to −16.9%) for 25 mg, 46.4% ( P &amp;lt; .001 vs placebo; IQR, −76.7% to −14.0%) for 20 mg, and 33.2% ( P = .04 vs placebo; IQR, −61.8% to 0.0%) for 10 mg, compared with 18.2% (IQR, −37.3% to 7.0%) for placebo. XEN1101 was generally well tolerated and TEAEs were similar to those of commonly prescribed ASMs, and no TEAEs leading to death were reported. Conclusions and Relevance The efficacy and safety findings of this clinical trial support the further clinical development of XEN1101 for the treatment of FOSs. Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03796962