Background: Equations to estimate glomerular filtration rate (GFR) are routinely used to assess kidney function. Current equations have limited precision and systematically underestimate measured GFR at higher values. Objective: To develop a new estimating equation for GFR: the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation. Design: Cross-sectional analysis with separate pooled data sets for equation development and validation and a representative sample of the U.S. population for prevalence estimates. Setting: Research studies and clinical populations (“studies”) with measured GFR and NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), 1999 to 2006. Participants: 8254 participants in 10 studies (equation development data set) and 3896 participants in 16 studies (validation data set). Prevalence estimates were based on 16 032 participants in NHANES. Measurements: GFR, measured as the clearance of exogenous filtration markers (iothalamate in the development data set; iothalamate and other markers in the validation data set), and linear regression to estimate the logarithm of measured GFR from standardized creatinine levels, sex, race, and age. Results: In the validation data set, the CKD-EPI equation performed better than the Modification of Diet in Renal Disease Study equation, especially at higher GFR (P < 0.001 for all subsequent comparisons), with less bias (median difference between measured and estimated GFR, 2.5 vs. 5.5 mL/min per 1.73 m2), improved precision (interquartile range [IQR] of the differences, 16.6 vs. 18.3 mL/min per 1.73 m2), and greater accuracy (percentage of estimated GFR within 30% of measured GFR, 84.1% vs. 80.6%). In NHANES, the median estimated GFR was 94.5 mL/min per 1.73 m2 (IQR, 79.7 to 108.1) vs. 85.0 (IQR, 72.9 to 98.5) mL/min per 1.73 m2, and the prevalence of chronic kidney disease was 11.5% (95% CI, 10.6% to 12.4%) versus 13.1% (CI, 12.1% to 14.0%). Limitation: The sample contained a limited number of elderly people and racial and ethnic minorities with measured GFR. Conclusion: The CKD-EPI creatinine equation is more accurate than the Modification of Diet in Renal Disease Study equation and could replace it for routine clinical use. Primary Funding Source: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.

ContextThe prevalence and incidence of kidney failure treated by dialysis and transplantation in the United States have increased from 1988 to 2004. Whether there have been changes in the prevalence of earlier stages of chronic kidney disease (CKD) during this period is uncertain.ObjectiveTo update the estimated prevalence of CKD in the United States.Design, Setting, and ParticipantsCross-sectional analysis of the most recent National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES 1988-1994 and NHANES 1999-2004), a nationally representative sample of noninstitutionalized adults aged 20 years or older in 1988-1994 (n = 15 488) and 1999-2004 (n = 13 233).Main Outcome MeasuresChronic kidney disease prevalence was determined based on persistent albuminuria and decreased estimated glomerular filtration rate (GFR). Persistence of microalbuminuria (>30 mg/g) was estimated from repeat visit data in NHANES 1988-1994. The GFR was estimated using the abbreviated Modification of Diet in Renal Disease Study equation reexpressed to standard serum creatinine.ResultsThe prevalence of both albuminuria and decreased GFR increased from 1988-1994 to 1999-2004. The prevalence of CKD stages 1 to 4 increased from 10.0% (95% confidence interval [CI], 9.2%-10.9%) in 1988-1994 to 13.1% (95% CI, 12.0%-14.1%) in 1999-2004 with a prevalence ratio of 1.3 (95% CI, 1.2-1.4). The prevalence estimates of CKD stages in 1988-1994 and 1999-2004, respectively, were 1.7% (95% CI, 1.3%-2.2%) and 1.8% (95% CI, 1.4%-2.3%) for stage 1; 2.7% (95% CI, 2.2%-3.2%) and 3.2% (95% CI, 2.6%-3.9%) for stage 2; 5.4% (95% CI, 4.9%-6.0%) and 7.7% (95% CI, 7.0%-8.4%) for stage 3; and 0.21% (95% CI, 0.15%-0.27%) and 0.35% (0.25%-0.45%) for stage 4. A higher prevalence of diagnosed diabetes and hypertension and higher body mass index explained the entire increase in prevalence of albuminuria but only part of the increase in the prevalence of decreased GFR. Estimation of GFR from serum creatinine has limited precision and a change in mean serum creatinine accounted for some of the increased prevalence of CKD.ConclusionsThe prevalence of CKD in the United States in 1999-2004 is higher than it was in 1988-1994. This increase is partly explained by the increasing prevalence of diabetes and hypertension and raises concerns about future increased incidence of kidney failure and other complications of CKD.

In the coming years, estimates of the glomerular filtration rate (GFR) may replace the measurement of serum creatinine as the primary tool for the assessment of kidney function. Indeed, many clinical laboratories already report estimated GFR values whenever serum creatinine is measured. This review considers current methods of measuring GFR and GFR-estimating equations and their strengths and weaknesses as applied to chronic kidney disease.

Purpose: We sought to reexpress the 4-variable Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation for estimation of glomerular filtration rate (GFR) using serum creatinine (Scr) standardized to reference methods.

Context

Chronic kidney disease (CKD) is common. Kidney disease severity can be classified by estimated glomerular filtration rate (GFR) and albuminuria, but more accurate information regarding risk for progression to kidney failure is required for clinical decisions about testing, treatment, and referral.

Objective

To develop and validate predictive models for progression of CKD.

Design, Setting, and Participants

Development and validation of prediction models using demographic, clinical, and laboratory data from 2 independent Canadian cohorts of patients with CKD stages 3 to 5 (estimated GFR, 10-59 mL/min/1.73 m²) who were referred to nephrologists between April 1, 2001, and December 31, 2008. Models were developed using Cox proportional hazards regression methods and evaluated using C statistics and integrated discrimination improvement for discrimination, calibration plots and Akaike Information Criterion for goodness of fit, and net reclassification improvement (NRI) at 1, 3, and 5 years.

Main Outcome Measure

Kidney failure, defined as need for dialysis or preemptive kidney transplantation.

Results

The development and validation cohorts included 3449 patients (386 with kidney failure [11%]) and 4942 patients (1177 with kidney failure [24%]), respectively. The most accurate model included age, sex, estimated GFR, albuminuria, serum calcium, serum phosphate, serum bicarbonate, and serum albumin (C statistic, 0.917; 95% confidence interval [CI], 0.901-0.933 in the development cohort and 0.841; 95% CI, 0.825-0.857 in the validation cohort). In the validation cohort, this model was more accurate than a simpler model that included age, sex, estimated GFR, and albuminuria (integrated discrimination improvement, 3.2%; 95% CI, 2.4%-4.2%; calibration [Nam and D’Agostino χ² statistic, 19 vs 32]; and reclassification for CKD stage 3 [NRI, 8.0%; 95% CI, 2.1%-13.9%] and for CKD stage 4 [NRI, 4.1%; 95% CI, −0.5% to 8.8%]).

Conclusion

A model using routinely obtained laboratory tests can accurately predict progression to kidney failure in patients with CKD stages 3 to 5.

Cystatin C is an endogenous glomerular filtration marker hence its serum level is affected by the glomerular filtration rate (GFR). To study what other factors might affect it blood level we performed a cross-sectional analysis of 3418 patients which included a pooled dataset of clinical trial participants and a clinical population with chronic kidney disease. The serum cystatin C and creatinine levels were related to clinical and biochemical parameters and errors-in-variables models were used to account for errors in GFR measurements. The GFR was measured as the urinary clearance of 125I-iothalamate and 51Cr-EDTA. Cystatin C was determined at a single laboratory while creatinine was standardized to reference methods and these were 2.1+/-1.1 mg/dL and 1.8+/-0.8 mg/L, respectively. After adjustment for GFR, cystatin C was 4.3% lower for every 20 years of age, 9.2% lower for female gender but only 1.9% lower in blacks. Diabetes was associated with 8.5% higher levels of cystatin C and 3.9% lower levels of creatinine. Higher C-reactive protein and white blood cell count and lower serum albumin were associated with higher levels of cystatin C and lower levels of creatinine. Adjustment for age, gender and race had a greater effect on the association of factors with creatinine than cystatin C. Hence, we found that cystatin C is affected by factors other than GFR which should be considered when the GFR is estimated using serum levels of cystatin C. Cystatin C is an endogenous glomerular filtration marker hence its serum level is affected by the glomerular filtration rate (GFR). To study what other factors might affect it blood level we performed a cross-sectional analysis of 3418 patients which included a pooled dataset of clinical trial participants and a clinical population with chronic kidney disease. The serum cystatin C and creatinine levels were related to clinical and biochemical parameters and errors-in-variables models were used to account for errors in GFR measurements. The GFR was measured as the urinary clearance of 125I-iothalamate and 51Cr-EDTA. Cystatin C was determined at a single laboratory while creatinine was standardized to reference methods and these were 2.1+/-1.1 mg/dL and 1.8+/-0.8 mg/L, respectively. After adjustment for GFR, cystatin C was 4.3% lower for every 20 years of age, 9.2% lower for female gender but only 1.9% lower in blacks. Diabetes was associated with 8.5% higher levels of cystatin C and 3.9% lower levels of creatinine. Higher C-reactive protein and white blood cell count and lower serum albumin were associated with higher levels of cystatin C and lower levels of creatinine. Adjustment for age, gender and race had a greater effect on the association of factors with creatinine than cystatin C. Hence, we found that cystatin C is affected by factors other than GFR which should be considered when the GFR is estimated using serum levels of cystatin C. Estimates of glomerular filtration rate (GFR) are essential to the clinical assessment of kidney function and facilitate the detection, evaluation, and management of chronic kidney disease (CKD).1.Stevens L.A. Coresh J. Greene T. et al.Assessing kidney function—measured and estimated glomerular filtration rate.N Engl J Med. 2006; 354: 2473-2483Crossref PubMed Scopus (2161) Google Scholar GFR-estimating equations are based on serum levels of endogenous filtration markers in combination with other variables; however, serum levels of these markers are affected by factors other than GFR. GFR-estimating equations based on serum creatinine, such as the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation, include the variables age, sex, and race as surrogates for creatinine generation by muscle.2.Levey A.S. Bosch J.P. Lewis J.B. et al.A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group.Ann Intern Med. 1999; 130: 461-470Crossref PubMed Scopus (12277) Google Scholar, 3.Levey A.S. Coresh J. Greene T. et al.Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate.Ann Intern Med. 2006; 145: 247-254Crossref PubMed Scopus (3696) Google Scholar However, these variables do not account for variation in creatinine generation due to diet, physiological, or clinical conditions that affect muscle mass. Consequently, GFR estimates based on serum creatinine may be inaccurate in healthy people with a high or low meat intake, building muscle, and in patients with illnesses complicated by malnutrition, inflammation, or deconditioning. Cystatin C is an endogenous, 13 kDa protein filtered by the glomeruli and reabsorbed and catabolized by epithelial cells of the proximal tubule with only small amounts excreted in the urine. Cystatin C is being considered as a potential replacement for serum creatinine because it appears to be less affected by muscle mass.4.Stevens L.A. Coresh J. Schmid C.H. et al.Estimating GFR using serum cystatin C alone and in combination with serum creatinine: a pooled analysis of 3,418 individuals with CKD.Am J Kidney Dis. 2008; 51: 395-406Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (837) Google Scholar However, recent reports have shown substantial variability in the relationship between GFR and cystatin C among populations, suggesting that there may be differences in generation, tubular reabsorption, or extra-renal elimination.5.Madero M. Sarnak M.J. Stevens L.A. Serum cystatin C as a marker of glomerular filtration rate.Curr Opin Neph Hyper. 2006; 15: 610-616Crossref PubMed Scopus (128) Google Scholar Such differences would affect the interpretation of GFR estimates based on cystatin C. Using a large, pooled database from three research studies and one clinical population, we have previously reported that a GFR-estimating equation based on cystatin C was nearly as accurate as estimates based on creatinine, thus providing an alternative GFR estimate that is not linked to muscle mass. In this study, we examine the association of factors other than GFR to predict serum cystatin C and compare those associations to prediction of creatinine. Because GFR is measured with error, we used multivariable models that adjust for measured GFR and also incorporated estimates of GFR measurement error. These results will better inform us of the utility of cystatin C as an endogenous filtration marker. Table 1 summarizes the study characteristics and Table 2 details the clinical characteristics of participants in each study and overall. Mean measured GFR (5th–95th percentile) was 48 (15–95) ml/min per 1.73 m2 (0.80 (0.25–1.58) ml/s per 1.73 m2). The mean standard deviation (s.d.) of serum cystatin C and creatinine was 1.8 (0.8) mg/l (135 (60) nmol/l) and 2.1 (1.1) mg/100 ml (186 (97) μmol/l), respectively. The mean age was 52 years. All patients were considered to have CKD.Table 1Study characteristicsNameMDRD StudyAASKCSGNephroTestaThe NephroTest initiative is a prospective hospital-based ongoing cohort that began in 2000, enrolling patients with all diagnoses of CKD stage 2–5 referred for extensive work-up by two nephrology departments. Data included in this study were collected between 2000 and 2004. These data are part of the data set presented in Froissart et al.26.TypeRCTRCTRCTCPLocationUSAUSAUSAFranceCenterMCMCMCMCN10851205266438Dates1989–19921995–19981987–19922000–2004Clearance methodUrinaryUrinaryUrinaryUrinaryFiltration markerIothalamateIothalamateIothalamateEDTAAASK, African American Study of Kidney Diseases and Hypertension; CP, clinical population; CSG, Collaborative Study Group: Captopril in Diabetic Nephropathy Study; EDTA, ethylenediaminetetraacetic acid. MC, multicenter; MDRD Study, Modification of Diet in Renal Disease Study; RCT, randomized clinical trial.a The NephroTest initiative is a prospective hospital-based ongoing cohort that began in 2000, enrolling patients with all diagnoses of CKD stage 2–5 referred for extensive work-up by two nephrology departments. Data included in this study were collected between 2000 and 2004. These data are part of the data set presented in Froissart et al.26.Froissart M. Rossert J. Jacquot C. et al.Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft–Gault equations for estimating renal function.J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 763-773Crossref PubMed Scopus (677) Google Scholar. Open table in a new tab Table 2Patient characteristics: overall and by studyOverallMDRDAASKCSGNephroTestaThe NephroTest initiative is a prospective hospital-based ongoing cohort that began in 2000, enrolling patients with all diagnoses of CKD stage 2 to 5 referred for extensive work-up by two nephrology departments. Data included in this study were collected between 2000 and 2004. These data are part of the dataset presented in Froissart et al.26VariableNMean/%IQRNMean/%s.d.NMean/%s.d.NMean/%s.d.NMean/%s.d.Age (years)341853.21910475213164754102873484385915Female341832.104739.1164735.928746.943828.8Black341853.510479.716471002877.74388.5Diabetes341813.910475.71647028710043821.9Hypertension341766.7104734.9164699.728734.643840.0Systolic blood pressure (mm Hg)340413928104713218164715023287135.617.2424138.320.0Diastolic blood pressure (mm Hg)32398819104781101647961428782.910.225978.011.1BMI (kg/m2)341627.771046274164731728625.54.943826.04.6GFR (ml/min per 1.73 m2)341844.434104733141647572328774.832.543833.616.8Serum creatinine (mg/100 ml)34181.8110472.341.0916471.710.822861.330.564382.541.22Blood urea nitrogen (mg/100 ml)322425.018104736.314.5164722.611.428725.615.724443.620.4Cystatin C (mg/l)34181.6110472.30.816471.50.72871.40.74382.20.8Hemoglobin (g/100 ml)285613.32101413.01.9155713.31.728613.22.00..Potassium (mEq/l)29684.2110354.30.616474.20.62874.30.50..Bicarbonate (mEq/l)333525.041036234164725328526.13.336825.53.2Glucose (mg/100 ml)296992.02110369326164795182872341250..Calcium (mg/100 ml)29629.1110299.10.516479.20.52879.00.60..Phosphate (mg/100 ml)29743.6110423.90.816473.50.72863.70.70Albumin (g/100 ml)33814.2110474.00.416474.30.42853.70.54034.10.5Total protein (g/100 ml)29807.0510472.10.816477.60.62876.60.70..Total cholesterol (mg/100 ml)2683209.0601041216461642211460..0..C-reactive protein (g/100 ml)29970.4110260.30.516430.40.60..3282.35Hemoglobin A1c (g/100 ml)10325.60.910325.60.90..0..0..Urine creatinine (mg/day)30081458772943140642015561679659247143212622621294418Urine urea nitrogen (g/day)28968.759439.42.915658.73.915411.04.32349.63.2Urine protein (mg/day)275516598694333014501565713532471677.031330..AASK, African American Study of Kidney Diseases and Hypertension; BMI, body mass index; CSG, Collaborative Study Group: Captopril in Diabetic Nephropathy Study; GFR, glomerular filtration rate; IQR, interquartile range; MDRD Study, Modification of Diet in Renal Disease Study; s.d., standard deviation.To convert GFR from ml/min per 1.73 m2 to ml/s per 1.73 m2, multiply by 0.01667; to convert serum creatinine from mg/100 ml to μmol/l, multiply by 88.4; to convert blood urea nitrogen from mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.357; to convert cystatin C from mg/l to nmol/l, multiply by 74.9; to convert hemoglobin from g/100 ml to g/l, multiply by 10; to convert potassium from mEq/l to mmol/l, multiply by 1; to convert bicarbonate from mEq/l to mmol/l, multiply by 1; to convert glucose from mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.05551; to convert calcium from mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.2495; to convert phosphate from mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.3229; to convert albumin from g/100 ml to g/l, multiply by 10; to convert total protein from g/100 ml to g/l, multiply by 10; to convert total cholesterol from mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.02586; to convert C-reactive protein from g/100 ml to nmol/l, multiply by 95,240; to convert hemoglobin A1C from g/100 ml to g/l, multiply by 10; to convert urine creatinine from mg/day to g/day, divide by 1000; to convert urine protein from mg/day to g/day, divide by 1000.a The NephroTest initiative is a prospective hospital-based ongoing cohort that began in 2000, enrolling patients with all diagnoses of CKD stage 2 to 5 referred for extensive work-up by two nephrology departments. Data included in this study were collected between 2000 and 2004. These data are part of the dataset presented in Froissart et al.26.Froissart M. Rossert J. Jacquot C. et al.Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft–Gault equations for estimating renal function.J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 763-773Crossref PubMed Scopus (677) Google Scholar Open table in a new tab AASK, African American Study of Kidney Diseases and Hypertension; CP, clinical population; CSG, Collaborative Study Group: Captopril in Diabetic Nephropathy Study; EDTA, ethylenediaminetetraacetic acid. MC, multicenter; MDRD Study, Modification of Diet in Renal Disease Study; RCT, randomized clinical trial. AASK, African American Study of Kidney Diseases and Hypertension; BMI, body mass index; CSG, Collaborative Study Group: Captopril in Diabetic Nephropathy Study; GFR, glomerular filtration rate; IQR, interquartile range; MDRD Study, Modification of Diet in Renal Disease Study; s.d., standard deviation. To convert GFR from ml/min per 1.73 m2 to ml/s per 1.73 m2, multiply by 0.01667; to convert serum creatinine from mg/100 ml to μmol/l, multiply by 88.4; to convert blood urea nitrogen from mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.357; to convert cystatin C from mg/l to nmol/l, multiply by 74.9; to convert hemoglobin from g/100 ml to g/l, multiply by 10; to convert potassium from mEq/l to mmol/l, multiply by 1; to convert bicarbonate from mEq/l to mmol/l, multiply by 1; to convert glucose from mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.05551; to convert calcium from mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.2495; to convert phosphate from mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.3229; to convert albumin from g/100 ml to g/l, multiply by 10; to convert total protein from g/100 ml to g/l, multiply by 10; to convert total cholesterol from mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.02586; to convert C-reactive protein from g/100 ml to nmol/l, multiply by 95,240; to convert hemoglobin A1C from g/100 ml to g/l, multiply by 10; to convert urine creatinine from mg/day to g/day, divide by 1000; to convert urine protein from mg/day to g/day, divide by 1000. In separate errors-in-variables models relating either log cystatin C or log serum creatinine to log GFR after adjusting for age, race, sex, and study, the coefficients for log GFR were –67.0% (95% confidence intervals -66.3, -67.7) and -70.5% (-69.8, -71.2), respectively. A coefficient of less than 100% signifies that a percent change in GFR is associated with smaller percent change in the serum levels of cystatin C and creatinine, indicating an association of the serum levels with factors other than GFR. A lower absolute level for the association with GFR of cystatin C than creatinine suggests factors other than GFR are more strongly associated with cystatin C than with creatinine. Tables 3 and 4 show the regression coefficients and 95% confidence intervals relating serum cystatin C and creatinine to potential predictor variables, after controlling for GFR and study in models that adjust for measurement error in GFR and after adjustment for age, sex, and race. The coefficient represents the average percent difference in cystatin C or creatinine level for a difference between the 75th and 25th percentiles (the interquartile range, IQR) in the continuous variables (age, body mass index, and blood and urine levels) and for a difference between categories for dichotomous predictor variables (sex, race, and diabetes). The smaller the IQR, the larger the effect of a small change in the variable on serum levels of the markers. Within each column, the coefficients show the relative strength of association among variables.Table 3Percent change in level of cystatin CVariableIQRNot adjustedAdjusted for GFRAdjusted for GFR measurement error (0.015)Adjusted for GFR measurement error (0.015), age, sex, and raceCoeff LHCoeffLHCoeffLHCoeffLHAge*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (years)19.385.52.09.2–3.8–5.2–2.5–4.3–5.7–2.9Female*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable.1–0.7–5.23.9–8.8–10.6–7.0–9.2–11.0–7.4Black1–36.1–38.7–33.4–4.1–6.1–2.0–1.9–4.00.3Diabetes1–14.5–20.3–8.27.33.910.98.55.012.28.04.212.1Hypertension1–23.8–27.2–20.3–1.2–3.20.80.1–2.02.22.6–0.25.5Height*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (cm)14.4–2.1–5.31.24.53.06.04.83.36.3–0.5–2.41.4Weight*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (kg)25.2–7.6–10.2–5.05.44.06.76.04.77.45.23.76.6BMI*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (kg/m2)7.29–7.0–9.3–4.53.62.44.94.22.95.55.23.96.6Systolic blood pressure*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (mm Hg)28–2.5–5.10.21.30.02.61.50.22.82.61.24.0Diastolic blood pressure (mm Hg)19–15.4–17.9–12.80.0–1.31.50.9–0.52.30.4–1.21.9Log serum creatinine*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (mg/100 ml)0.65123.5120.2126.835.031.039.120.415.825.215.914.217.6Log SUN*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (mg/100 ml)0.6995.391.099.714.812.017.57.74.910.56.5–0.113.5Hemoglobin*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (g/100 ml)2.4–22.3–24.7–19.93.11.64.74.93.36.63.20.55.9Log WBC*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (cells/μl)0.48.04.511.53.31.75.03.11.54.83.01.44.5Sodium (mEq/l)4–1.1–3.61.40.4–0.61.50.5–0.51.60.8–0.82.4Potassium (mEq/l)0.717.113.021.31.3–0.12.80.5–0.92.00.0–1.11.0Bicarbonate (mEq/l)4–26.4–28.0–24.7–2.8–4.0–1.5–1.2–2.50.2–0.9–2.20.5Log glucose (mg/100 ml)0.22–7.0–8.4–5.70.90.11.71.40.62.21.10.31.9Albumin*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (g/100 ml)0.5–13.3–15.6–10.9–2.5–3.7–1.3–1.9–3.1–0.7–2.2–3.5–0.9Calcium (mg/100 ml)0.6–9.9–12.5–7.20.1–1.01.30.7–0.51.91.20.02.4Phosphate (mg/100 ml)0.832.927.938.11.60.32.9–0.1–1.41.3–0.1–1.41.3Total cholesterol (mg/100 ml)60–0.3–3.52.9–1.5–2.9–0.1–1.6–2.9–0.2–0.4–1.71.0Log CRP*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (g/100 ml)1.7510.17.013.32.61.34.02.30.93.73.41.94.9Urine creatinine*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (mg/day)0.77–13.8–18.5–8.93.11.64.64.12.45.81.70.43.0Urine phosphate*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (mg/day)0.38–14.6–18.4–10.76.44.18.77.75.410.15.83.48.3Urine urea nitrogen*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (g/day)4.69–11.6–14.2–9.04.42.95.85.33.96.84.02.55.5Log urine protein*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (mg/day)3.1563.157.069.514.512.117.012.19.714.610.88.313.4BMI, body mass index; Coeff, coefficient; CRP, C-reactive protein; GFR, glomerular filtration rate; H, higher confidence limit; IQR, interquartile range; L, lower confidence limit; WBC, white blood cell.Each row shows different models based on the variable. Continuous variables are expressed as interquartile range, which is the difference between the 25th and 75th percentiles. The model in column 1 includes the variable adjusted for study. Column 2 includes the model adjusted for variable, study terms, GFR, and the interaction of GFR and study. Column 3 includes the model adjusted for variable, study terms, GFR, GFR measurement error, and the interaction of GFR and study. Column 4 includes the model adjusted for variable, study terms, GFR, GFR measurement error, the interaction of GFR and study, age, sex, and race. The coefficient is expressed as 100 × (ecoeff – 1), which can be interpreted as a geometric mean percent change in the filtration marker for a change of two quartiles in the variable.To convert serum creatinine from mg/100ml to mmol/l, multiply by 88.4; to convert SUN mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.357; to convert hemoglobin from g/100ml to g/l, multiply by 10; to convert WBC from 103/μl to 109/l, multiply by 1; to convert sodium from mEq/l to mmol/l, multiply by 1; to convert potassium from mEq/l to mmol/l, multiply by 1; to convert bicarbonate from mEq/l to mmol/l, multiply by 1; to convert glucose from mg/100ml to mmol/l, multiply by 0.05551; to convert albumin from g/100ml to g/l, multiply by 10; to convert calcium from mg/100ml to mmol/l, multiply by 0.2495; to convert phosphate from mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.3229; to convert total cholesterol from mg/100ml to mmol/l, multiply by 0.02586l; to convert C-reactive protein from g/100 ml to g/l, multiply by 10; to convert urine creatinine from mg/day to g/day, divide by 1000; to convert urine phosphate from mg/day to g/day, divide by 1000; to convert urine protein from mg/day to g/day, divide by 1000.* P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. Open table in a new tab Table 4Percent change in serum creatinineVariable (unit)IQRNot adjustedAdjusted for GFRAdjusted for GFR measurement error (0.015)Adjusted for GFR measurement error (0.015), age, sex, and raceCoeffLHCoeffLHCoeffLHCoeffLHAge*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (years)19.380.5–3.24.3–9.0–10.3–7.2–9.2–10.7–7.7Female*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable.1–25–28.6–21.2–31.6–32.8–29.9–31.7–33.1–30.2Black1–28.3–31.5–24.812.58.113.813.610.716.7Diabetes1–24.7–30.0–18.9–4.4–8.3–1.6–3.9–7.3–0.42.0–2.06.2Hypertension1–18.7–22.7–14.57.33.89.27.95.210.70.4–2.33.1Height*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (cm)14.413.49.517.421.619.423.421.819.823.80.5–1.52.5Weight*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (kg)25.2–2.3–5.10.612.610.413.812.911.114.62.71.34.2BMI*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (kg/m2)7.29–7.8–10.3–5.23.31.44.53.52.05.12.51.23.9Systolic blood pressure*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (mm Hg)28–3.2–6.0–0.40.8–0.92.30.9–0.72.5–0.8–2.10.6Diastolic blood pressure (mm Hg)19–10.7–13.5–7.86.94.58.17.25.49.1–1.1–2.70.6Log serum cystatin C(mg/l)0.65151.3146.2156.545.951.066.336.227.745.116.18.724.1Log SUN*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (mg/100 ml)0.69104.199.1109.318.619.426.515.712.119.316.112.819.4Hemoglobin*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (g/100 ml)2.4–20.3–22.9–17.57.94.98.68.66.710.60.6–1.12.3Log WBC*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (cells/μl)0.41.4–1.94.8–3.1–4.7–1.2–3.2–5.0–1.4–1.8–3.3–0.2Sodium (mg/100 ml)40.8–2.03.62.41.13.62.51.23.70.7–0.41.8Potassium (mEq/l)0.719.414.924.02.81.45.12.50.74.30.9–0.52.3Bicarbonate (mEq/l)4–26.7–28.6–24.8–1.6–4.2–1.0–0.9–2.60.8–0.7–2.10.8Log glucose (mg/100 ml)0.22–8.7–10.0–7.4–0.7–1.7–0.2–0.5–1.30.30.2–0.61.1Albumin*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (g/100 ml)0.5–6.9–9.5–4.25.63.86.75.94.47.42.31.03.6Calcium (mg/100 ml)0.6–11.9–14.6–9.0–1.7–3.5–0.5–1.5–3.00.0–0.2–1.41.1Phosphate (mg/100 ml)0.83530.140.02.21.64.91.5–0.23.33.21.94.7Total cholesterol (mg/100 ml)60–3.4–6.70.1–4.5–6.2–2.8–4.6–6.3–2.80.4–1.01.8Log CRP*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (g/100 ml)1.754.31.27.6–3.1–4.4–1.4–3.3–4.8–1.70.4–0.91.8Urine creatinine*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (mg/day)0.77–2.7–5.1–0.318.711.125.319.211.827.17.84.411.3Urine phosphate*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (mg/day)0.38–14.3–18.6–9.811.98.013.912.69.515.75.93.18.7Urine urea nitrogen*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (g/day)4.69–8.1–10.8–5.29.77.410.910.18.411.96.14.57.7Log urine protein*P-value < 0.0001 for the interaction of study × variable in a model that includes variable, study terms, GFR, GFR measurement error, age, sex, and race, and interaction of study by GFR and by variable. (mg/day)3.1561.054.467.910.99.615.210.07.212.85.12.77.5BMI, body mass index; Coeff, coefficient; CRP, C-reactive protein; GFR, glomerular filtration rate; H, higher confidence limit; IQR, interquartile range; L, lower confidence limit; WBC, white blood cell.Each row shows different models based on the variable. Continuous variables are expressed as interquartile range, which is the difference between the 25th and 75th percentiles. The model in column 1 includes the variable adjusted for study. Column 2 includes the model adjusted for variable, study terms, GFR, and the interaction of GFR and study. Column 3 includes the model adjusted for variable, study terms, GFR, GFR measurement error, and the interaction of GFR and study. Column 4 includes the model adjusted for variable, study terms, GFR, GFR measurement error, the interaction of GFR and study, age, sex, and race. The coefficient is expressed as 100 × (ecoeff–1), which can be interpreted as a geometric mean percent change in the filtration marker for a change of two quartiles in the variable.To convert serum creatinine from mg/100ml to μmol/l, multiply by 88.4; to convert SUN mg/100 ml to mmol/l, multiply by 0.357; to convert hemoglobin from g/100ml to g/l, multiply by 10; to convert WBC from 103/μl to 109/l, multiply by 1; to convert sodium from mEq/l to mmol/l, multiply by 1; to convert potassium from mEq/l to mmol/l, multiply by 1; to convert bicarbonate from mEq/l to mmol/l, multiply by 1; to convert glucose from mg/100ml to mmol/l, multiply

Background

 The Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation underestimates measured glomerular filtration rate (GFR) at levels >60 mL/min/1.73 m², with variable accuracy among subgroups; consequently, estimated GFR (eGFR) ≥60 mL/min/1.73 m² is not reported by clinical laboratories. Here, performance of a more accurate GFR-estimating equation, the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation, is reported by level of GFR and clinical characteristics. 

Study Design

 Test of diagnostic accuracy. 

Setting & Participants

 Pooled data set of 3,896 people from 16 studies with measured GFR (not used for the development of either equation). Subgroups were defined by eGFR, age, sex, race, diabetes, prior solid-organ transplant, and body mass index. 

Index Tests

 eGFR from the CKD-EPI and MDRD Study equations and standardized serum creatinine. 

Reference Test

 Measured GFR using urinary or plasma clearance of exogenous filtration markers. 

Results

 Mean measured GFR was 68 ± 36 (SD) mL/min/1.73 m². For eGFR <30 mL/min/1.73 m², both equations have similar bias (median difference compared with measured GFR). For eGFR of 30-59 mL/min/1.73 m², bias was decreased from 4.9 to 2.1 mL/min/1.73 m² (57% improvement). For eGFR of 60-89 mL/min/1.73 m², bias was decreased from 11.9 to 4.2 mL/min/1.73 m² (61% improvement). For eGFR of 90-119 mL/min/1.73 m², bias was decreased from 10.0 to 1.9 mL/min/1.73 m² (75% improvement). Similar or improved performance was noted for most subgroups with eGFR <90 mL/min/1.73 m², other than body mass index <20 kg/m², with greater variation noted for some subgroups with eGFR ≥90 mL/min/1.73 m². 

Limitations

 Limited number of elderly people and racial and ethnic minorities with measured GFR. 

Conclusions

 The CKD-EPI equation is more accurate than the MDRD Study equation overall and across most subgroups. In contrast to the MDRD Study equation, eGFR ≥60 mL/min/1.73 m² can be reported using the CKD-EPI equation.

An equation from the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) provides more accurate estimates of the glomerular filtration rate (eGFR) than that from the modification of diet in renal disease (MDRD) Study, although both include a two-level variable for race (Black and White and other). Since creatinine generation differs among ethnic groups, it is possible that a multilevel ethnic variable would allow more accurate estimates across all groups. To evaluate this, we developed an equation to calculate eGFR that includes a four-level race variable (Black, Asian, Native American and Hispanic, and White and other) using a database of 8254 patients pooled from 10 studies. This equation was then validated in 4014 patients using 17 additional studies from the United States and Europe (validation database), and in 1022 patients from China (675), Japan (248), and South Africa (99). Coefficients for the Black, Asian, and Native American and Hispanic groups resulted in 15, 5, and 1% higher levels of eGFR, respectively, compared with the White and other group. In the validation database, the two-level race equation had minimal bias in Black, Native American and Hispanic, and White and other cohorts. The four-level ethnicity equation significantly improved bias in Asians of the validation data set and in Chinese. Both equations had a large bias in Japanese and South African patients. Thus, heterogeneity in performance among the ethnic and geographic groups precludes use of the four-level race equation. The CKD-EPI two-level race equation can be used in the United States and Europe across a wide range of ethnicity. An equation from the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) provides more accurate estimates of the glomerular filtration rate (eGFR) than that from the modification of diet in renal disease (MDRD) Study, although both include a two-level variable for race (Black and White and other). Since creatinine generation differs among ethnic groups, it is possible that a multilevel ethnic variable would allow more accurate estimates across all groups. To evaluate this, we developed an equation to calculate eGFR that includes a four-level race variable (Black, Asian, Native American and Hispanic, and White and other) using a database of 8254 patients pooled from 10 studies. This equation was then validated in 4014 patients using 17 additional studies from the United States and Europe (validation database), and in 1022 patients from China (675), Japan (248), and South Africa (99). Coefficients for the Black, Asian, and Native American and Hispanic groups resulted in 15, 5, and 1% higher levels of eGFR, respectively, compared with the White and other group. In the validation database, the two-level race equation had minimal bias in Black, Native American and Hispanic, and White and other cohorts. The four-level ethnicity equation significantly improved bias in Asians of the validation data set and in Chinese. Both equations had a large bias in Japanese and South African patients. Thus, heterogeneity in performance among the ethnic and geographic groups precludes use of the four-level race equation. The CKD-EPI two-level race equation can be used in the United States and Europe across a wide range of ethnicity. Chronic kidney disease (CKD) is a worldwide health problem, affecting all racial and ethnic groups that have been investigated.1.Levey A.S. Atkins R. Coresh J. et al.Chronic kidney disease as a global public health problem: approaches and initiatives — a position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes.Kidney Int. 2007; 72: 247-259Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (947) Google Scholar In the United States, chronic kidney failure disproportionately burdens racial and ethnic minorities. Incidence rates for chronic kidney failure treated by dialysis and transplantation are 3.6 and 1.4 times higher in Blacks and Asians, respectively, compared with Whites, and 1.5 times higher in Hispanics compared with non-Hispanics.2.U.S. Renal Data System USRDS 2008 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases:, Bethesda, MD2008Google Scholar Outside of the United States, Taiwan and Japan have the highest prevalence rates of treated kidney failure.2.U.S. Renal Data System USRDS 2008 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases:, Bethesda, MD2008Google Scholar, 3.U.S. Renal Data System USRDS 2007 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases:, Bethesda, MD2007Google Scholar Data on the prevalence, etiology, and outcomes of earlier stages of kidney disease in these groups are likely to be inaccurate due, at least in part, to the lack of accurate glomerular filtration rate (GFR) estimates. The Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation utilizes a two-level variable for race (Black vs White and other). The coefficient for Blacks leads to higher values for estimated GFR (eGFR) compared with Whites for the same level of creatinine, because of differences between Blacks vs Whites in factors other than GFR that affect the serum level of creatinine (non-GFR determinants), especially higher creatinine generation from muscle and diet.4.Jones C.Y. Jones C.A. Wilson I.B. et al.Cystatin C and creatinine in an HIV cohort: the nutrition for healthy living study.Am J Kidney Dis. 2008; 51: 914-924Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (45) Google Scholar, 5.Stevens L.A. Schmid C.H. Zhang Y.L. et al.Development and validation of GFR-estimating equations using diabetes, transplant and weight.Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 449-457Crossref PubMed Scopus (96) Google Scholar It is widely believed that there are also differences in creatinine generation in other racial, ethnic, and geographic groups, which are not captured by current equations.6.Baxmann A.C. Ahmed M.S. Marques N.C. et al.Influence of muscle mass and physical activity on serum and urinary creatinine and serum cystatin C.Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 348-354Crossref PubMed Scopus (354) Google Scholar, 7.Banfi G. Del Fabbro M. Lippi G. Relation between serum creatinine and body mass index in elite athletes of different sport disciplines.Br J Sports Med. 2006; 40 (discussion 678): 675-678Crossref PubMed Scopus (41) Google Scholar Consistent with this assumption, introduction of coefficients for use in the MDRD Study equation in China and Japan improves its performance in these populations.8.Ma Y.C. Zuo L. Chen J.H. et al.Modified glomerular filtration rate estimating equation for Chinese patients with chronic kidney disease.J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 2937-2944Crossref PubMed Scopus (1258) Google Scholar, 9.Matsuo S. Imai E. Horio M. et al.Revised equations for estimated GFR from serum creatinine in Japan.Am J Kidney Dis. 2009; 53: 982-992Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (3897) Google Scholar We recently reported a new equation, the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation, based on creatinine, age, sex, and a two-level variable for race, which is more accurate than the MDRD Study equation, particularly at higher levels of GFR and in populations without CKD,5.Stevens L.A. Schmid C.H. Zhang Y.L. et al.Development and validation of GFR-estimating equations using diabetes, transplant and weight.Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 449-457Crossref PubMed Scopus (96) Google Scholar, 10.Levey A.S. Stevens L.A. Schmid C.H. et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate.Ann Intern Med. 2009; 150: 604-612Crossref PubMed Scopus (12895) Google Scholar, 11.Stevens L.A. Schmid C.H. Greene T. et al.Comparative performance of the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equations for estimating GFR levels above 60 ml/min/1.73 m(2).Am J Kidney Dis. 2010; 56: 486-495Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (434) Google Scholar and provides better risk prediction.12.White S.L. Polkinghorne K.R. Atkins R.C. et al.Comparison of the prevalence and mortality risk of CKD in Australia using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study GFR estimating equations: the AusDiab (Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle) Study.Am J Kidney Dis. 2010; 55: 660-670Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (204) Google Scholar, 13.Matsushita K. Selvin E. Bash L.D. et al.Risk implications of the new CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation compared with the MDRD Study equation for estimated GFR: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.Am J Kidney Dis. 2010; 55: 648-659Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (239) Google Scholar We hypothesized that the performance of the CKD-EPI equation could be further improved in Asians and in Native Americans and Hispanics by utilizing coefficients specific for these groups. In this study, we report on the development of an GFR-estimating equation that includes a four-level race variable in a diverse population from the United States and Europe, and its evaluation compared with the CKD-EPI (two-level race) equation in separate populations from the United States and Europe as well as in populations from other countries. The clinical characteristics differed significantly among racial and ethnic groups. In the development data set (Table 1a), mean measured GFR ranged from 55 to 73 ml/min per 1.73 m2 among racial/ethnic groups, and was lower in Blacks and Asians and higher in Native Americans and Hispanics compared with Whites and others. Blacks were older, more likely to be female, and had a larger body size compared with the other groups. In the CKD-EPI external validation data set, measured GFR ranged from 53 to 105 ml/min per 1.73 m2 and was lower in Asians and higher in Native Americans and Hispanics compared with Whites and others (Table 1b). In the non-US and Europe validation data set, measured GFR ranged from 53 and 60 ml/min per 1.73 m2, and body mass index (BMI) was lower than in the CKD-EPI development and validation data sets (Table 1b). Supplementary Appendix A and B describe the distribution of race and ethnic groups for each study.Table 1aClinical characteristics of the participants in development data setsVariableRace/ethnicityOverallWhite and otherBlackAsianNative American and HispanicP-valuesN825452162585100353Age, mean (s.d.) in years47 (15)44 (15)53 (12)49 (15)43 (12)<0.001Age categories, N (%)<0.001 <40 years3076 (37)2464 (47)422 (16)36 (36)154 (44) 40–65 years4154 (50)2149 (41)1766 (68)50 (50)189 (54) >65 years1024 (12)603 (11)397 (16)14 (11)10 (3)Sex, N (%)<0.001 Female3606 (44)2353 (45)1019 (39)41 (41)193 (55) Male4648 (56)2863 (55)1566 (61)59 (59)160 (45)Diabetes, N (%)<0.001 Yes2406 (29)1885 (36)280 (11)33 (33)208 (59) No5848 (71)3331 (64)2305 (89)67 (67)145 (41)Transplant, N (%)<0.001 Yes360 (4)330 (6)24 (1)5 (5)1 (0.3) No7894 (96)4886 (94)2561 (99)95 (95)352 (100)GFR mean (s.d.), ml/min per 1.73 m268 (40)73 (43)55 (27)57 (31)90 (45)<0.001Serum creatinine, mean (s.d.), mg/dl1.66 (1.16)1.58 (1.19)1.87 (1.09)1.73 (0.91)1.23 (1.02)<0.001Body surface area, mean (s.d.), m21.91 (0.24)1.90 (0.23)2.00 (0.25)1.77 (0.21)1.91 (0.25)<0.001BMI, mean (s.d.), kg/m228 (6)27 (5)31 (7)26 (5)31 (9)<0.001BMI categories, N (%)<0.001 <20 kg/m2287 (3)218 (4)60 (2)4 (4)5 (1) 20–25 kg/m22447 (30)1896 (36)446 (17)40 (40)65 (18) 26–30 kg/m22922 (35)1930 (37)857 (33)37 (37)98 (28) >30 kg/m22598 (31)1172 (23)1222 (47)19 (19)185 (52)Abbreviations: BMI, body mass index; GFR, glomerular filtration rate.To convert GFR from ml/min per 1.73 m2 to ml/s per 1.73 m2, multiply by 0.0167. Open table in a new tab Table 1bClinical characteristics of the participants in validation data setsVariableCKD-EPI (US and Europe)Non-US and EuropeWhite and otherBlackAsianNative American and HispanicAsianAsianBlackP-valuesN33783846718524867599Age, mean (s.d.) in years49 (15)50 (15)51 (15)45 (12)50 (18)50 (15)47 (17)0.001Age categories, N (%)<0.001 <40 years978 (29)112 (29)19 (28)68 (37)95 (38)207 (31)42 (43) 40–65 years1898 (56)224 (58)35 (52)107 (58)92 (37)333 (49)42 (43) >65 years502 (15)48 (13)13 (19)10 (5)61 (25)135 (20)15 (15)Sex, N (%)0.001 Female1513 (45)184 (48)32 (48)130 (70)112 (45)328 (49)49 (49) Male1865 (55)200 (52)35 (52)55 (30)136 (55)347 (51)50 (50)Diabetes, N (%)<0.001 Yes975 (29)95 (25)14 (21)119 (64)35(14)21(3)6 (6) No2403 (71)289 (75)53 (79)66 (67)213 (86)654 (97)93 (94)Transplant, N (%)<0.001 Yes1072 (32)52 (14)7 (10)3 (2)000 No2306 (68)332 (86)60 (90)182 (98)000GFR, mean (s.d.), ml/min per 1.73 m269 (36)62 (34)53 (31)105 (47)53 (31)55 (35)61 (32)<0.001Serum creatinine, mean (s.d.), mg/dl1.48 (0.94)1.80 (0.29)1.99 (1.41)0.90 (0.73)1.24 (0.56)2.25 (2.18)1.77 (1.71)<0.001Body surface area, mean (s.d.), m21.90 (0.23)1.95 (0.23)1.70 (0.20)1.98 (0.29)1.62 (0.18)1.71 (0.18)1.77 (0.17)<0.001BMI, mean (s.d.), kg/m227 (5)30 (7)24 (4)34 (8)23 (4)24 (4)26 (5)<0.001BMI categories, N (%)<0.001 <20 kg/m2225 (7)17 (4)5 (7)2 (1)55 (22)107 (16)15 (15) 20–25 kg/m21223 (36)84 (22)34 (51)22 (12)137 (55)354 (52)44 (44) 25–30 kg/m21178 (35)115 (30)24 (36)49 (26)45(18)181 (27)20 (20) >30 kg/m2752 (22)168 (44)4 (6)112 (61)11 (4)33 (5)20 (20)Abbreviations: BMI, body mass index; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; GFR, glomerular filtration rate.To convert GFR from ml/min per 1.73 m2 to ml/s per m2, multiply by 0.0167. Open table in a new tab Download .doc (.12 MB) Help with doc files Supplementary Appendix A and B Abbreviations: BMI, body mass index; GFR, glomerular filtration rate. To convert GFR from ml/min per 1.73 m2 to ml/s per 1.73 m2, multiply by 0.0167. Abbreviations: BMI, body mass index; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; GFR, glomerular filtration rate. To convert GFR from ml/min per 1.73 m2 to ml/s per m2, multiply by 0.0167. Table 2 shows the coefficients for each race and ethnic groups refit in the CKD-EPI combined development and internal validation data set. The coefficients for Black and Asian are significantly larger than the reference group (White and other), resulting in higher eGFR for the same level of creatinine. The coefficient for Native American and Hispanic was smaller and not statistically significant, but was retained in the model. For both the two- and four-level race equations, eGFR is 15% higher for Blacks than for Whites or others. In the four-level race equation, eGFR is 5% higher in Asians but only 1% higher in Native Americans and Hispanics compared with Whites or others. Table 3 shows the two- and four-level race equations developed using the coefficients from the combined development and internal validation data sets, expressed for different combinations of race, sex, and serum creatinine.Table 2Race/ethnicity coefficients (95% confidence intervals)aCorresponds to percent increase in estimated glomerular filtration rate (eGFR) for the same level of serum creatinine.EquationWhite and otherBlackAsianNative American and HispanicTwo-level race1.0 (reference group)1.157 (1.144, 1.170)1.01.0Four-level race1.0 (reference group)1.160 (1.146, 1.173)1.052 (1.004, 1.102)1.010 (0.984, 1.037)Coefficients are adjusted for creatinine, sex, and age.a Corresponds to percent increase in estimated glomerular filtration rate (eGFR) for the same level of serum creatinine. Open table in a new tab Table 3CKD-EPI equation for estimating GFR on the natural scale expressed for race, sex, and range of serum creatinineRaceSexSerum creatinineeGFR (ml/min per 1.73 m2)Two-level race equation BlackFemale≤0.7 mg/dl166 × (0.993)Age × (Scr/0.7)-0.329 BlackFemale>0.7 mg/dl166 × (0.993)Age × (Scr/0.7)-1.209 BlackMale≤0.9 mg/dl163 × (0.993)Age × (Scr/0.9)-0.411 BlackMale>0.9 mg/dl163 × (0.993)Age × (Scr/0.9)-1.209 White and otherFemale≤0.7 mg/dl144 × (0.993)Age × (Scr/0.7)-0.329 White and otherFemale>0.7 mg/dl144 × (0.993)Age × (Scr/0.7)-1.209 White and otherMale≤0.9 mg/dl141 × (0.993)Age × (Scr/0.9)-0.411 White and otherMale>0.9 mg/dl141 × (0.993)Age × (Scr/0.9)-1.209Four-level race equation BlackFemale≤0.7167 × (0.993)Age × (Scr/0.7)-0.328 BlackFemale>0.7167 × (0.993)Age × (Scr/0.7)-1.210 BlackMale≤0.9164 × (0.993)Age × (Scr/0.9)-0.412 BlackMale>0.9164 × (0.993)Age × (Scr/0.9)-1.210 AsianFemale≤0.7151 × (0.993)Age × (Scr/0.7)-0.328 AsianFemale>0.7151 × (0.993)Age × (Scr/0.7)-1.210 AsianMale≤0.9149 × (0.993)Age × (Scr/0.9)-0.412 AsianMale>0.9149 × (0.993)Age × (Scr/0.9)-1.210 Hispanic and Native AmericanFemale≤0.7145 × (0.993)Age × (Scr/0.7)-0.328 Hispanic and Native AmericanFemale>0.7145 × (0.993)Age × (Scr/0.7)-1.210 Hispanic and Native AmericanMale≤0.9143 × (0.993)Age × (Scr/0.9)-0.412 Hispanic and Native AmericanMale>0.9143 × (0.993)Age × (Scr/0.9)-1.210 White and otherFemale≤0.7144 × (0.993)Age × (Scr/0.7)-0.328 White and otherFemale>0.7144 × (0.993)Age × (Scr/0.7)-1.210 White and otherMale≤0.9141 × (0.993)Age × (Scr/0.9)-0.412 White and otherMale>0.9141 × (0.993)Age × (Scr/0.9)-1.210Abbreviations: CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; GFR, glomerular filtration rate.To convert GFR from ml/min per 1.73 m2 to ml/s per 1.73 m2, multiply by 0.0167. To convert serum creatinine from mg/dl to μmol/l, multiply by 88.4. CKD-EPI equation coefficients derived from pooled development and internal validation data sets.CKD-EPI two-level race equation expressed as a single equation: GFR=141 × min(Scr/κ, 1)α × max(Scr/κ, 1)-1.209 × 0.993Age × 1.018 [if female] × 1.159 [if black] where Scr is serum creatinine, κ is 0.7 for females and 0.9 for males, α is -0.329 for females and -0.411 for males, min indicates the minimum of Scr/κ or 1, and max indicates the maximum of Scr/κ or 1.The four-level equation expressed as a single equation: GFR=141 × min(Scr/κ, 1)α × max(Scr/κ, 1)-1.210 × 0.993Age × 0.993 [if female] × 1.16 [if Black] × 1.05 [if Asian] × 1.01 [if Hispanic and Native American] where Scr is serum creatinine, κ is 0.7 for females and 0.9 for males, α is -0.328 for females and -0.412 for males, min indicates the minimum of Scr/κ or 1, and max indicates the maximum of Scr/κ.In the table, the multiplication factors for race and sex are incorporated into the intercept, resulting in different intercepts for age and sex combinations. Open table in a new tab Coefficients are adjusted for creatinine, sex, and age. Abbreviations: CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; GFR, glomerular filtration rate. To convert GFR from ml/min per 1.73 m2 to ml/s per 1.73 m2, multiply by 0.0167. To convert serum creatinine from mg/dl to μmol/l, multiply by 88.4. CKD-EPI equation coefficients derived from pooled development and internal validation data sets. CKD-EPI two-level race equation expressed as a single equation: GFR=141 × min(Scr/κ, 1)α × max(Scr/κ, 1)-1.209 × 0.993Age × 1.018 [if female] × 1.159 [if black] where Scr is serum creatinine, κ is 0.7 for females and 0.9 for males, α is -0.329 for females and -0.411 for males, min indicates the minimum of Scr/κ or 1, and max indicates the maximum of Scr/κ or 1. The four-level equation expressed as a single equation: GFR=141 × min(Scr/κ, 1)α × max(Scr/κ, 1)-1.210 × 0.993Age × 0.993 [if female] × 1.16 [if Black] × 1.05 [if Asian] × 1.01 [if Hispanic and Native American] where Scr is serum creatinine, κ is 0.7 for females and 0.9 for males, α is -0.328 for females and -0.412 for males, min indicates the minimum of Scr/κ or 1, and max indicates the maximum of Scr/κ. In the table, the multiplication factors for race and sex are incorporated into the intercept, resulting in different intercepts for age and sex combinations. Tables 4 and 5 show the performance of both models in the two external validation data sets. In the CKD-EPI validation data set, performance of the equation with the two- and four-level race terms was similar in both the Black and White and other groups (Table 4). In Asians, there was a significant improvement in bias and root mean square error with the four-level compared with the two-level equation (0.8 (-2.2, 2.6) ml/min per 1.73 m2 vs 2.1 (0.3, 4.4) ml/min per 1.73 m2 (P<0.005) and 0.293 (0.178, 0.424) vs 0.302 (0.188, 0.436), P=0.003)), but there was a small higher interquartile range with the four-level equations (12.3 (9.0, 16.1) vs 10.5 (8.0, 14.6) ml/min per 1.73 m2 (P=0.001)) and no significant difference in percentage of estimates within 30% of the measured GFR (P30). There were no significant differences in performance between the two equations for Native Americans and Hispanics. In the Chinese data set (Table 5, column 1), as in the Asians in the CKD-EPI validation data set, there was an improvement in performance with the four-level race equation compared with the two-level race equation in bias (1.3 (0.6, 2.2) vs 2.7 (1.9, 3.7) ml/min per 1.73 m2 (P<0.0001)), interquartile range (15.5 (14.4, 17.4) vs 16.7 (15.0, 18.5) ml/min per 1.73 m2, P<0.0001), root mean square error (0.318 (0.295, 0.343) vs 0.325 (0.302, 0.348) ml/min per 1.73 m2, P=0.002)), as well as in P30 (72.1 (68.7, 75.7) vs 73.2 (69.9, 76.6), P=0.01). In the Japanese data set (Table 5, column 2), performance for the two-level race equation was substantially worse than for the Asians in the CKD-EPI validation data set and not improved with the use of the four-level race equation. In the South African data set (Table 5, column 3), performance of both the two- and four-level race equations was substantially worse than for the Blacks in the CKD-EPI validation data set. Performance was better for the South African data set when the Black coefficient was not used (bias of -12.4 (-18.3, -7.6) with the use of the Black term vs -4.9 (-7.0, -0.5) ml/min per 1.73 m2 without the use of the Black term).Table 4Performance in CKD-EPI external validation data set (US and Europe) by race/ethnicityMeasuresEquationTotalWhite and otherBlackAsianNative American and HispanicN4014337838467185Bias, ml/min per 1.73 m2Two-level2.5 (2.1, 2.9)2.8 (2.4, 3.2)-0.8 (-2.0, 0.6)2.1 (0.3, 4.4)2.3 (-2.1, 5.1)Four-level2.5 (2.1, 2.9)2.9 (2.5, 3.4)-0.9 (-2.0, 0.6)0.8 (-2.2, 2.6)1.6 (-3.0, 4.2)IQR, ml/min per 1.73 m2Two-level17.0 (16.1, 17.6)16.8 (16.0, 17.6)15.1 (12.6, 17.6)10.5 (8.0, 14.6)25.6 (20.8, 32.0)Four-level17.0 (16.2, 17.6)16.8 (16.0, 17.6)15.1 (12.6, 17.6)12.3 (9.0, 16.1)26.1 (20.8, 32.2)P30, %Two-level84 (83, 85)84 (83, 86)82 (78, 85)85 (76, 93)80 (74, 85)Four-level84 (83, 85)84 (83, 85)82 (80, 85)85 (76, 93)81 (76, 87)RMSETwo-level0.250 (0.242, 0.259)0.250 (0.240, 0.258)0.242 (0.221, 0.265)0.302 (0.188, 0.436)0.265 (0.223, 0.310)Four-level0.250 (0.242, 0.259)0.250 (0.240, 0.259)0.243 (0.221, 0.266)0.293 (0.178, 0.424)0.264 (0.222, 0.310)Abbreviations: CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; GFR, glomerular filtration rate; IQR, interquartile range, 25–75th percentile; P30, percentage of GFR estimates within 30% of measured GFR; RMSE, root mean square error. Bias is calculated as measured GFR-estimated GFR.Numbers in brackets are 95% confidence intervals.To convert GFR from ml/min per 1.73 m2 to ml/s per 1.73 m2, multiply by 0.0167. Open table in a new tab Table 5Performance in non-US and Europe external validation data set by country and race/ethnicityMeasuresEquationChina (Asian)Japan (Asian)South Africa (Black)N67524899Bias, ml/min per 1.73 m2Two-level2.7 (1.9, 3.7)-17.8 (-20.1, -14.7)-12.4 (-18.3, -7.6)Four-level1.3 (0.6, 2.2)-21.4 (-23.3, -18.2)-12.5 (-18.3, -7.6)IQR, ml/min per 1.73 m2Two-level16.7 (15.0, 18.5)21.0 (18.5, 23.9)28.0 (20.8, 33.3)Four-level15.5 (14.4, 17.4)23.5 (20.4, 26.0)28.0 (20.8, 33.4)P30, %Two-level73.2 (69.9, 76.6)29.4 (23.8, 35.1)55.6 (46.5, 64.6)Four-level72.1 (68.7, 75.7)36.3 (30.6, 42.3)55.6 (46.5, 64.6)RMSETwo-level0.325 (0.302, 0.348)0.469 (0.424, 0.515)0.326 (0.292, 0.361)Four-level0.318 (0.295, 0.343)0.507 (0.463, 0.553)0.327 (0.292, 0.362)Abbreviations: CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; GFR, glomerular filtration rate; IQR, interquartile range, 25–75th percentile; P30, percentage of GFR estimates within 30% of measured GFR; RMSE, root mean square error. Bias is calculated as measured GFR-estimated GFR.Numbers in brackets are 95% confidence intervals.To convert GFR from ml/min per 1.73 m2 to ml/s per 1.73 m2, multiply by 0.0167. Open table in a new tab Abbreviations: CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; GFR, glomerular filtration rate; IQR, interquartile range, 25–75th percentile; P30, percentage of GFR estimates within 30% of measured GFR; RMSE, root mean square error. Bias is calculated as measured GFR-estimated GFR. Numbers in brackets are 95% confidence intervals. To convert GFR from ml/min per 1.73 m2 to ml/s per 1.73 m2, multiply by 0.0167. Abbreviations: CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; GFR, glomerular filtration rate; IQR, interquartile range, 25–75th percentile; P30, percentage of GFR estimates within 30% of measured GFR; RMSE, root mean square error. Bias is calculated as measured GFR-estimated GFR. Numbers in brackets are 95% confidence intervals. To convert GFR from ml/min per 1.73 m2 to ml/s per 1.73 m2, multiply by 0.0167. Figure 1 summarizes the comparison of bias between the two- and four-level race equation by level of eGFR within each racial/ethnic category. In the CKD-EPI validation data set, using either the two- and four-level race equation, bias was less than ∼5 ml/min per 1.73 m2 except for Blacks with eGFR >90 ml/min per 1.73 m2, as we have previously reported. In the Asians in the CKD-EPI data set and in the Chinese data sets, the bias exceeded 5 ml/min per 1.73 m2 for some eGFR groups, but improved with the use of the four-level race equation. For both equations, the bias varied substantially throughout the eGFR range in the Japanese and South African data sets. Differences across race and ethnic groups in relationships between serum creatinine and measured GFR primarily reflect variation in creatinine generation because of muscle mass or diet. The definition of the race coefficient as Black vs White and other in the MDRD Study does not account for differences in creatinine generation among other racial and ethnic groups. In the process of developing the CKD-EPI equation, we sought to develop an equation that better captures the variation in creatinine generation among racial and ethnic groups other than Blacks and Whites. The results of this process are described in this study. The four-level race equation that was developed is more accurate than the CKD-EPI (two-level race) equation in some, but not all, populations, and both equations demonstrated heterogeneous results within racial and ethnic groups across geographic regions. Given these results, we concluded that the four-level race equation was not sufficiently accurate to be implemented in clinical practice, and had selected the CKD-EPI equation with its two-level race variable.10.Levey A.S. Stevens L.A. Schmid C.H. et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate.Ann Intern Med. 2009; 150: 604-612Crossref PubMed Scopus (12895) Google Scholar Nevertheless, these results are informative for use of the two-level race CKD-EPI equation in these groups, and also suggest future research directions to derive generalizable racial and ethnic coefficients for GFR-estimating equations based on serum creatinine. The coefficient for Blacks in the two- and four-level race term yielded a 15% higher eGFR for Blacks than for Whites at a given serum creatinine level, which is consistent with physiological data showing greater skeletal muscle mass in Blacks than otherwise equivalently matched White subjects.14.Gallagher D. Visser M. De Meersman R.E. et al.Appendicular skeletal muscle mass: effects of age, gender, and ethnicity.J Appl Physiol. 1997; 83: 229-239PubMed Google Scholar, 15.He Q. Heo M. Heshka S. et al.Total body potassium differs by sex and race across the adult age span.Am J Clin Nutr. 2003; 78: 72-77PubMed Google Scholar Similarly, African Black athletes also have greater lean body mass compared with Whites.16.Holden C. Peering under the hood of Africa's runners.Science. 2004; 305: 637-639Crossref PubMed Scopus (15) Google Scholar Using either equation, the eGFR for Blacks in the CKD-EPI validation data set accurately estimated measured GFR. In contrast, these equations led to an overestimation of measured GFR by 12 ml/min per 1.73 m2 in the South African data. This indicates a different relationship between serum creatinine and GFR for Black South Africans vs US and European Blacks, as shown previously for the MDRD Study equation using these data17.van Deventer H.E. George J.A. Paiker J.E. et al.Estimating glomerular filtration rate in black South Africans by use of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations.Clin Chem. 2008; 54: 1197-1202Crossref PubMed Scopus (89) Google Scholar as well as in a separate population in Ghana.18.Eastwood J.B. Kerry S.M. Plange-Rhule J. et al.Assessment of GFR by four methods in adults