Journal of Bone and Mineral ResearchVolume 9, Issue 8 p. 1137-1141 PerspectiveFree Access The diagnosis of osteoporosis Professor John A. Kanis, Corresponding Author Professor John A. Kanis WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield Medical School, Sheffield, EnglandWHO Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases University of Sheffield Medical School Beech Hill Road Sheffield SIO 2RX, UKSearch for more papers by this authorL. Joseph Melton III, L. Joseph Melton III Section of Clinical Epidemiology, Mayo Clinic. Rochester, MinnesotaSearch for more papers by this authorClaus Christiansen, Claus Christiansen Center for Clinical and Basic Research (CCBR), Ballerup, DenmarkSearch for more papers by this authorConrad C. Johnston, Conrad C. Johnston Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IndianaSearch for more papers by this authorNikolai Khaltaev, Nikolai Khaltaev World Health Organization, Ceneva, SwitzerlandSearch for more papers by this author Professor John A. Kanis, Corresponding Author Professor John A. Kanis WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield Medical School, Sheffield, EnglandWHO Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases University of Sheffield Medical School Beech Hill Road Sheffield SIO 2RX, UKSearch for more papers by this authorL. Joseph Melton III, L. Joseph Melton III Section of Clinical Epidemiology, Mayo Clinic. Rochester, MinnesotaSearch for more papers by this authorClaus Christiansen, Claus Christiansen Center for Clinical and Basic Research (CCBR), Ballerup, DenmarkSearch for more papers by this authorConrad C. Johnston, Conrad C. Johnston Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IndianaSearch for more papers by this authorNikolai Khaltaev, Nikolai Khaltaev World Health Organization, Ceneva, SwitzerlandSearch for more papers by this author First published: August 1994 https://doi.org/10.1002/jbmr.5650090802Citations: 2,282AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Citing Literature Volume9, Issue8August 1994Pages 1137-1141 ReferencesRelatedInformation

Denosumab is a fully human monoclonal antibody to the receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL) that blocks its binding to RANK, inhibiting the development and activity of osteoclasts, decreasing bone resorption, and increasing bone density. Given its unique actions, denosumab may be useful in the treatment of osteoporosis.

Long-term estrogen therapy can reduce the risk of osteoporotic fracture and cardiovascular disease in postmenopausal women. At present, however, these beneficial effects are not separable from undesirable stimulation of breast and endometrial tissues.

Oral daily (2.5 mg) and intermittent ibandronate (between-dose interval of >2 months), delivering a similar cumulative exposure, were evaluated in 2946 osteoporotic women with prevalent vertebral fracture. Significant reduction in incident vertebral fracture risk by 62% and 50%, respectively, was shown after 3 years. This is the first study to prospectively show antifracture efficacy for the intermittent administration of a bisphosphonate.Bisphosphonates are important therapeutics in postmenopausal osteoporosis. However, they are currently associated with stringent dosing instructions that may impair patient compliance and hence therapeutic efficacy. Less frequent, intermittent administration may help to overcome these deficiencies. This study assessed the efficacy and safety of oral ibandronate administered either daily or intermittently with a dose-free interval of >2 months.This randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study enrolled 2946 postmenopausal women with a BMD T score < or = -2.0 at the lumbar spine in at least one vertebra (L1-L4) and one to four prevalent vertebral fractures (T4-L4). Patients received placebo or oral ibandronate administered either daily (2.5 mg) or intermittently (20 mg every other day for 12 doses every 3 months).After 3 years, the rate of new vertebral fractures was significantly reduced in patients receiving oral daily (4.7%) and intermittent ibandronate (4.9%), relative to placebo (9.6%). Thus, daily and intermittent oral ibandronate significantly reduced the risk of new morphometric vertebral fractures by 62% (p = 0.0001) and 50% (p = 0.0006), respectively, versus placebo. Both treatment groups also produced a statistically significant relative risk reduction in clinical vertebral fractures (49% and 48% for daily and intermittent ibandronate, respectively). Significant and progressive increases in lumbar spine (6.5%, 5.7%, and 1.3% for daily ibandronate, intermittent ibandronate, and placebo, respectively, at 3 years) and hip BMD, normalization of bone turnover, and significantly less height loss than in the placebo group were also observed for both ibandronate regimens. The overall population was at low risk for osteoporotic fractures. Consequently, the incidence of nonvertebral fractures was similar between the ibandronate and placebo groups after 3 years (9.1%, 8.9%, and 8.2% in the daily, intermittent, and placebo groups, respectively; difference between arms not significant). However, findings from a posthoc analysis showed that the daily regimen reduces the risk of nonvertebral fractures (69%; p = 0.012) in a higher-risk subgroup (femoral neck BMD T score < -3.0). In addition, oral ibandronate was well tolerated. Oral ibandronate, whether administered daily or intermittently with an extended between-dose interval of >2 months, is highly effective in reducing the incidence of osteoporotic fractures in postmenopausal women. This is the first time that significant fracture efficacy has been prospectively shown with an intermittently administered bisphosphonate in the overall study population of a randomized, controlled clinical trial. Thus, oral ibandronate holds promise as an effective and convenient alternative to current bisphosphonate therapies.

We conducted a genome-wide association study for type 2 diabetes (T2D) in Icelandic cases and controls, and we found that a previously described variant in the transcription factor 7-like 2 gene (TCF7L2) gene conferred the most significant risk. In addition to confirming two recently identified risk variants1, we identified a variant in the CDKAL1 gene that was associated with T2D in individuals of European ancestry (allele-specific odds ratio (OR) = 1.20 (95% confidence interval, 1.13–1.27), P = 7.7 × 10−9) and individuals from Hong Kong of Han Chinese ancestry (OR = 1.25 (1.11–1.40), P = 0.00018). The genotype OR of this variant suggested that the effect was substantially stronger in homozygous carriers than in heterozygous carriers. The ORs for homozygotes were 1.50 (1.31–1.72) and 1.55 (1.23–1.95) in the European and Hong Kong groups, respectively. The insulin response for homozygotes was approximately 20% lower than for heterozygotes or noncarriers, suggesting that this variant confers risk of T2D through reduced insulin secretion.

Background After cardiac surgery, acute renal failure (ARF) requiring dialysis develops in 1% to 5% of patients and is strongly associated with perioperative morbidity and mortality. Prior studies have attempted to identify predictors of ARF but have had insufficient power to perform multivariable analyses or to develop risk stratification algorithms. Methods and Results We conducted a prospective cohort study of 43 642 patients who underwent coronary artery bypass or valvular heart surgery in 43 Department of Veterans Affairs medical centers between April 1987 and March 1994. Logistic regression analysis was used to identify independent predictors of ARF requiring dialysis. A risk stratification algorithm derived from recursive partitioning was constructed and was validated on an independent sample of 3795 patients operated on between April and December 1994. The overall risk of ARF requiring dialysis was 1.1%. Thirty-day mortality in patients with ARF was 63.7%, compared with 4.3% in patients without ARF. Ten clinical variables related to baseline cardiovascular disease and renal function were independently associated with the risk of ARF. A risk stratification algorithm partitioned patients into low-risk (0.4%), medium-risk (0.9% to 2.8%), and high-risk (≥5.0%) groups on the basis of several of these factors and their interactions. Conclusions The risk of ARF after cardiac surgery can be accurately quantified on the basis of readily available preoperative data. These findings may be used by physicians and surgeons to provide patients with improved risk estimates and to target high-risk subgroups for interventions aimed at reducing the risk and ameliorating the consequences of this serious complication.

Importance

 Additional therapies are needed for prevention of osteoporotic fractures. Abaloparatide is a selective activator of the parathyroid hormone type 1 receptor. 

Objective

 To determine the efficacy and safety of abaloparatide, 80 μg, vs placebo for prevention of new vertebral fracture in postmenopausal women at risk of osteoporotic fracture. 

Design, Setting, and Participants

 The Abaloparatide Comparator Trial In Vertebral Endpoints (ACTIVE) was a phase 3, double-blind, RCT (March 2011-October 2014) at 28 sites in 10 countries. Postmenopausal women with bone mineral density (BMD) T score ≤−2.5 and >−5.0 at the lumbar spine or femoral neck and radiological evidence ≥2 mild or ≥1 moderate lumbar or thoracic vertebral fracture or history of low-trauma nonvertebral fracture within the past 5 years were eligible. Postmenopausal women (>65 y) with fracture criteria and a T score ≤−2.0 and >−5.0 or without fracture criteria and a T score ≤−3.0 and >−5.0 could enroll. 

Interventions

 Blinded, daily subcutaneous injections of placebo (n = 821); abaloparatide, 80 μg (n = 824); or open-label teriparatide, 20 μg (n = 818) for 18 months. 

Main Outcomes and Measures

 Primary end point was percentage of participants with new vertebral fracture in the abaloparatide vs placebo groups. Sample size was set to detect a 4% difference (57% risk reduction) between treatment groups. Secondary end points included change in BMD at total hip, femoral neck, and lumbar spine in abaloparatide-treated vs placebo participants and time to first incident nonvertebral fracture. Hypercalcemia was a prespecified safety end point in abaloparatide-treated vs teriparatide participants. 

Results

 Among 2463 women (mean age, 69 years [range, 49-86]), 1901 completed the study. New morphometric vertebral fractures occurred in 0.58% (n = 4) of the abaloparatide group, 4.22% (n = 30) of the placebo group (risk difference [RD] vs placebo, −3.64 [95% CI, −5.42 to −2.10]; relative risk, 0.14 [95% CI, 0.05-0.39];P < .001), and 0.84% (n = 6) of the teriparatide group. The Kaplan-Meier estimated event rate for nonvertebral fracture was 2.7% for abaloparatide, 4.7% for placebo (RD, −2.01 [95% CI, −4.02 to −0.00]; hazard ratio [HR], 0.57 [95% CI, 0.32-1.00];P = .049), and 3.3% for teriparatide. BMD increases were greater with abaloparatide than with placebo (allP < .001). Incidence of hypercalcemia was lower with abaloparatide (3.4%) than with teriparatide (6.4%) with an RD of −2.96 (95% CI, −5.12 to −0.87;P = .006). 

Conclusions and Relevance

 Among postmenopausal women with osteoporosis, the use of subcutaneous abaloparatide, compared with placebo, reduced the risk of new vertebral and nonvertebral fractures over 18 months. Further research is needed to understand the clinical importance of RD, the risks and benefits of abaloparatide treatment, and the efficacy of abaloparatide vs other osteoporosis treatments. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT01343004

Bone mineral density influences the risk of osteoporosis later in life and is useful in the evaluation of the risk of fracture. We aimed to identify sequence variants associated with bone mineral density and fracture.