To compare the incidence rates for AD among elderly African-American, Caribbean Hispanic, and white individuals and to determine whether coincident cerebrovascular disease contributes to the inconsistency in reported differences among ethnic groups.

The current study sought to determine if discrepancies in quality of education could explain differences in cognitive test scores between African American and White elders matched on years of education. A comprehensive neuropsychological battery was administered to a sample of African American and non-Hispanic White participants in an epidemiological study of normal aging and dementia in the Northern Manhattan community. All participants were diagnosed as nondemented by a neurologist, and had no history of Parkinson's disease, stroke, mental illness, or head injury. The Reading Recognition subtest from the Wide Range Achievement Test–Version 3 was used as an estimate of quality of education. A MANOVA revealed that African American elders obtained significantly lower scores than Whites on measures of word list learning and memory, figure memory, abstract reasoning, fluency, and visuospatial skill even though the groups were matched on years of education. However, after adjusting the scores for WRAT–3 reading score, the overall effect of race was greatly reduced and racial differences on all tests (except category fluency and a drawing measure) became nonsignificant. These findings suggest that years of education is an inadequate measure of the educational experience among multicultural elders, and that adjusting for quality of education may improve the specificity of certain neuropsychological measures. ( JINS , 2002, 8 , 341–348.)

The hippocampus in schizophrenia is characterized by both hypermetabolism and reduced size. It remains unknown whether these abnormalities are mechanistically linked. Here we addressed this question by using MRI tools that can map hippocampal metabolism and structure in patients and mouse models. In at-risk patients, hypermetabolism was found to begin in CA1 and spread to the subiculum after psychosis onset. CA1 hypermetabolism at baseline predicted hippocampal atrophy, which occurred during progression to psychosis, most prominently in similar regions. Next, we used ketamine to model conditions of acute psychosis in mice. Acute ketamine reproduced a similar regional pattern of hypermetabolism, while repeated exposure shifted the hippocampus to a hypermetabolic basal state with concurrent atrophy and pathology in parvalbumin-expressing interneurons. Parallel in vivo experiments using the glutamate-reducing drug LY379268 and direct measurements of extracellular glutamate showed that glutamate drives both neuroimaging abnormalities. These findings show that hippocampal hypermetabolism leads to atrophy in psychotic disorder and suggest glutamate as a pathogenic driver.Video AbstracteyJraWQiOiI4ZjUxYWNhY2IzYjhiNjNlNzFlYmIzYWFmYTU5NmZmYyIsImFsZyI6IlJTMjU2In0.eyJzdWIiOiIzZmY3YTNjMTdjNTc3ZDI3Y2RmYjBlNjI4ODc1Mzk3YyIsImtpZCI6IjhmNTFhY2FjYjNiOGI2M2U3MWViYjNhYWZhNTk2ZmZjIiwiZXhwIjoxNjc4NjY5MzMyfQ.DbF6kkd98WcD_fKHU1CIbvnykf2xwCPSaqsu1VvpQptDIpXiGj8SU6Fx-8upvGZQ2xZD0FkTglryU1nRqXF2ZLuCnJXUZAoLzymROFvU509Nwv8uJ7JnZJoII3sGf06K2VRXZ88ShfwJVNzVQl2GR4I2APz3D8HdlSFETQ7YPkUw8jGx9HMXuTg9Zk_RNW3XuZ5ywNT97VYh3ItdNPd-65Tl7FOZc29ip4TWDm_COZwIGHLdUM9-NOfRpB7Qby8v5w5gGWIOlGdJxNohPg5aLzuK13jjEs9VtCnDBFM8DEvdzbJxc5XYQobVGASlx12x3heqDzBZD3cbymcbG_NOIQ(mp4, (49.54 MB) Download video

Context

 Because schizophrenia and related disorders have a chronic time course and subtle histopathology, it is difficult to identify which brain regions are differentially targeted. 

Objective

 To identify brain sites differentially targeted by schizophrenia, we applied a high-resolution variant of functional magnetic resonance imaging to clinically characterized patients and matched healthy controls and to a cohort of prodromal subjects who were prospectively followed up. Additionally, to explore the potential confound of medication use, the fMRI variant was applied to rodents receiving an antipsychotic agent. 

Design

 Cross-sectional and prospective cohort designs. 

Setting

 Hospital clinic and magnetic resonance imaging laboratory. 

Participants

 Eighteen patients with schizophrenia, 18 controls comparable in age and sex, and 18 prodromal patients followed up prospectively for 2 years. Ten C57-B mice received an antipsychotic agent or vehicle control. 

Main Outcome Measures

 Regional cerebral blood volume (CBV), as measured with magnetic resonance imaging, and symptom severity, as measured with clinical rating scales. 

Results

 In a first between-group analysis that compared patients with schizophrenia with controls, results revealed abnormal CBV increases in the CA1 subfield and the orbitofrontal cortex and abnormal CBV decreases in the dorsolateral prefrontal cortex. In a second longitudinal analysis, baseline CBV abnormalities in the CA1 subfield differentially predicted clinical progression to psychosis from a prodromal state. In a third correlational analysis, CBV levels in the CA1 subfield differentially correlated with clinical symptoms of psychosis. Finally, additional analyses of the human data set and imaging studies in mice suggested that antipsychotic agents were not confounding the primary findings. 

Conclusions

 Taken as a whole, the results suggest that the CA1 subfield of the hippocampal subregion is differentially targeted by schizophrenia and related psychotic disorders. Interpreted in the context of previous studies, these findings inform underlying mechanisms of illness progression.

Abstract

 The feasibility of blood-brain barrier (BBB) opening in the hippocampus of wild-type mice using focused ultrasound (FUS) through the intact skull and skin was investigated. Needle hydrophone measurements through ex vivo skulls revealed minimal attenuation (∼18% of the pressure amplitude), a well-focused beam pattern and minute focus displacement through the parietal bone. In experiments in vivo, the brains of three mice were sonicated transcranially. Pulsed ultrasound sonications at 1.5 MHz and acoustic pressures ranging from 0.8 to 2.7 MPa were used at 20% duty cycle. Before sonication, a bolus of 10 μL of an ultrasound contrast agents (Optison) was injected intravenously. Contrast-enhanced high-resolution magnetic resonance imaging (9.4 T) revealed BBB opening and allowed for the monitoring of the slow permeation of gadolinium in the hippocampus. The region of the brain where BBB opening occurred increased with the pressure amplitude. These findings thus demonstrated the feasibility of locally opening the BBB in mice using FUS through intact skull and skin and serve as the first step in determining and assessing feasibility of drug delivery to specific regions in the mouse brain using FUS. (E-mail: ek2191@columbia.edu)

This study provides causal evidence demonstrating that consuming a high flavanol diet improves dentate gyrus function and dentate gyrus–dependent cognitive functions in aged humans. The dentate gyrus (DG) is a region in the hippocampal formation whose function declines in association with human aging and is therefore considered to be a possible source of age-related memory decline. Causal evidence is needed, however, to show that DG-associated memory decline in otherwise healthy elders can be improved by interventions that enhance DG function. We addressed this issue by first using a high-resolution variant of functional magnetic resonance imaging (fMRI) to map the precise site of age-related DG dysfunction and to develop a cognitive task whose function localized to this anatomical site. Then, in a controlled randomized trial, we applied these tools to study healthy 50–69-year-old subjects who consumed either a high or low cocoa flavanol–containing diet for 3 months. A high-flavanol intervention was found to enhance DG function, as measured by fMRI and by cognitive testing. Our findings establish that DG dysfunction is a driver of age-related cognitive decline and suggest non-pharmacological means for its amelioration.

Abstract We introduce DeepSPEC, a novel convolutional neural network (CNN) -based approach for frequency-and-phase correction (FPC) of MRS spectra to achieve fast and accurate FPC of single-voxel PRESS MRS and MEGA-PRESS data. In DeepSPEC, two neural networks, including one for frequency correction and one for phase correction were trained and validated using published simulated and in vivo PRESS and MEGA-PRESS MRS dataset with wide-range artificial frequency and phase offsets applied. DeepSPEC was subsequently tested and compared to the current deep learning solution - a “vanilla” neural network approach using multilayer perceptrons (MLP). Furthermore, random noise was added to the original simulated dataset to further investigate the model performance with noise at varied signal-to-noise (SNR) levels (i.e., 6 dB, 3 dB, and 1.5 dB). The testing showed that DeepSPEC is more robust to noise compared to the MLP-based approach due to having a smaller absolute error in both frequency and phase offset prediction. The DeepSPEC framework was capable of correcting frequency offset with 0.01±0.01 Hz and phase offset with 0.12±0.09° absolute errors on average for unseen simulated data at a high SNR (12 dB) and correcting frequency offset with 0.01±0.02 Hz and phase offset within -0.07±0.44° absolute errors on average at very low SNR (1.5 dB). Furthermore, additional frequency and phase offsets (i.e., small, moderate, large) were applied to the in vivo dataset, and DeepSPEC demonstrated better performance for FPC when compared to the MLP-based approach. Results also show DeepSPEC has superior performance than the model-based SR implementation (mSR) in FPC by having higher accuracy in a wider range of additional offsets. These results represent a proof of concept for the use of CNNs for preprocessing MRS data and demonstrate that DeepSPEC accurately predicts frequency and phase offsets at varying noise levels with state-of-the-art performance.

Deep learning techniques on MRI scans have demonstrated great potential to improve the diagnosis of neurological diseases. Here, we investigate the application of 3D deep convolutional neural networks (CNNs) for classifying Alzheimer's disease (AD) based on structural MRI data. In particular, we take on two challenges that are under-explored in the literature on deep learning for neuroimaging. First deep neural networks typically require large-scale data that is not always available in medical studies. Therefore, we explore the use of including longitudinal scans in classification studies, greatly increasing the amount of data for training and improving the generalization performance of our classifiers. Moreover, previous studies applying deep learning to classifying Alzheimer's disease from neuroimaging have typically addressed classification based on whole brain volumes but stopped short of performing in-depth regional analyses to localize the most predictive areas. Additionally, we show a deep net trained to distinguish between AD and cognitively normal subjects can be applied to classify mild cognitive impairment patients, with classification scores aligning empirically with the likelihood of progression to AD. Our initial results demonstrate both that we can classify AD with an area under the receiver operator characteristic curve (AUROC) of .990 and that we can predict conversion to AD among patients in the MCI subgroup with an AURUC of 0.787. We then localize the predictive regions, by performing both saliency-based interpretation and rigorous slice and lobar level ablation studies. Interestingly, our regional analyses identified the hippocampal formation, including the entorhinal cortex, to be the most predictive region for our models. This finding adds evidence that the hippocampal formation is an anatomical seat of AD and a prominent feature in its diagnosis. Together, the results of this study further demonstrate the potential of deep learning to impact AD classification and to identify AD's structural neuroimaging signatures. The proposed classification and regional analyses methods constitute a general framework that can easily be applied to other disorders and imaging modalities.

Deep learning applied to MRI for Alzheimer's classification is hypothesized to improve if the deep learning model implicates disease's pathophysiology. The challenge in testing this hypothesis is that large-scale data are required to train this type of model. Here, we overcome this challenge by using a novel data augmentation strategy and show that our MRI-based deep learning model classifies Alzheimer's dementia with high accuracy. Moreover, a class activation map was found dominated by signal from the hippocampal formation, a site where Alzheimer's pathophysiology begins. Next, we tested the model's performance in prodromal Alzheimer's when patients present with mild cognitive impairment (MCI). We retroactively dichotomized a large cohort of MCI patients who were followed for up to 10 years into those with and without prodromal Alzheimer's at baseline and used the dementia-derived model to generate individual 'deep learning MRI' scores. We compared the two groups on these scores, and on other biomarkers of amyloid pathology, tau pathology, and neurodegeneration. The deep learning MRI scores outperformed nearly all other biomarkers, including, unexpectedly, biomarkers of amyloid or tau pathology, in classifying prodromal disease and in predicting clinical progression. Providing a mechanistic explanation, the deep learning MRI scores were found to be linked to regional tau pathology, through investigations using cross-sectional, longitudinal, premortem and postmortem data. Our findings validate that a disease's known pathophysiology can improve the design and performance of deep learning models. Moreover, by showing that deep learning can extract useful biomarker information from conventional MRIs, the advantages of this model extend practically, potentially reducing patient burden, risk, and cost.