In randomized trials the combination of cisplatin and paclitaxel was superior to cisplatin and cyclophosphamide in advanced-stage epithelial ovarian cancer. Although in nonrandomized trials, carboplatin and paclitaxel was a less toxic and highly active combination regimen, there remained concern regarding its efficacy in patients with small-volume, resected, stage III disease. Thus, we conducted a noninferiority trial of cisplatin and paclitaxel versus carboplatin and paclitaxel in this population.

Purpose Conflicting results on prognostic factors for advanced epithelial ovarian cancer (EOC) have been reported because of small sample size and heterogeneity of study population. The purpose of this study was to identify factors predictive of poor prognosis in a similarly treated population of women with advanced EOC. Patients and Methods A retrospective review of demographic, pathologic, treatment, and outcome data from 1,895 patients with International Federation of Gynecology and Obstetrics stage III EOC who had undergone primary surgery followed by six cycles of intravenous platinum/paclitaxel was conducted. A proportional hazards model was used to assess the association of prognostic factors with progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Results Increasing age was associated with increased risks for disease progression (HR = 1.06; 95% CI, 1.02 to 1.11 for an increase every 10 years) and death (HR = 1.12; 95% CI, 1.06 to 1.18). Mucinous or clear-cell histology was associated with a worse PFS and OS compared with serous carcinomas. Patients with performance status (PS) 1 or 2 were at an increased risk for recurrence compared with PS 0 (HR = 1.12; 95% CI, 1.01 to 1.24). Compared with patients with microscopic residual disease, patients with 0.1 to 1.0 cm and > 1.0 cm residual disease had an increased risk of recurrence (HR = 1.96; 95% CI, 1.70 to 2.26; and HR = 2.36; 95% CI, 2.04 to 2.73, respectively) and death (HR = 2.11; 95% CI, 1.78 to 2.49; P < .001; and HR = 2.47; 95% CI, 2.09 to 2.92, respectively). Conclusion Age, PS, tumor histology, and residual tumor volume were independent predictors of prognosis in patients with stage III EOC. These data can be used to identify patients with poor prognosis and to design future tailored randomized clinical trials.

The development of acquired resistance to antineoplastic drugs and the associated broad cross-resistance to other agents frequently limits the effectiveness of chemotherapy. Ling and coworkers have demonstrated that Chinese hamster ovary (CHO) cells develop the phenotype of pleiotropic drug resistance which is manifest by a decrease in drug accumulation in these cells and hence a decrease in cytotoxicity (1). The role of drug accumulation and membrane glycoproteins in the expression of primary resistance and cross-resistance in human tumors is an area of active investigation (2–4). We have developed a series of human ovarian cancer cell lines with acquired resistance to melphalan, cisplatin, or adriamycin (5). These cell lines exhibit sensitivity/resistance profiles characteristic of pleiotropic drug resistance. In addition, the melphalan and cisplatin resistant variants are also cross-resistant to irradiation (6). Both the primary resistance to melphalan and the cross-resistance to irradiation in these cell lines can be reversed by lowering glutathione (GSH) levels in the cells with buthionine sulfoximine (BSO) (6,7). In the present study, the role of GSH in the expression of sensitivity to agents other than melphalan was examined by BSO-mediated depletion of GSH. In addition, the patterns of both primary resistance and cross-resistance were compared following GSH depletion in these cell lines.

2004 consensus statements on the management of ovarian cancer : final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004).

Eight patients with refractory ovarian cancer were treated on a pilot protocol of verapamil plus Adriamycin (Adria Laboratories, Columbus, OH). This trial was based on our previous laboratory studies which demonstrated that Adriamycin resistance in human ovarian cancer cell lines could be partially reversed by exposure of the cells to high concentrations of verapamil (3,000 ng/mL). Patients were treated in an intensive care unit with continuous cardiovascular monitoring. The dose of verapamil was escalated in each patient until hypotension or heart block developed, and this dose was maintained for 72 hours. Adriamycin (50 mg/m2) was infused over 24 hours during the second day of the verapamil infusion and verapamil alone was administered on the third day in an effort to block efflux from drug-resistant cells. This intensive approach led to a median plasma verapamil level of 1,273 ng/mL (range, 720 to 2,767). However, the high infusion rates of verapamil (9 micrograms/kg/min) required to achieve these plasma levels produced an unacceptable degree of cardiac toxicity. Two patients developed transient atropine-responsive complete heart block and four patients developed transient congestive heart failure with increases in pulmonary capillary wedge pressure. There was no evidence that the noncardiac toxicities of Adriamycin were enhanced by verapamil. There were no objective responses to therapy. Future studies should use less cardiotoxic calcium channel blockers that can be safely administered to produce the plasma levels required for in vitro sensitization of drug resistant cells.

The effectiveness of adriamycin in the treatment of ovarian cancer and other human tumors has been limited by the development of drug resistance. Verapamil, a calcium channel blocking agent, completely reversed adriamycin resistance in human ovarian cancer cells with moderate (three- to sixfold) degrees of resistance and partially reversed resistance in highly (150-fold) resistant cells. The potentiating effect of verapamil was due to inhibition of adriamycin efflux in the resistant cells. These results have led to a clinical trial of adriamycin and verapamil in refractory ovarian cancer patients.

To overcome the dose limiting toxicity of cisplatin we have administered high-dose cisplatin (200 mg/m2 body surface area in five divided daily doses with each dose administered in 250 mL of 3% saline) together with extensive hydration (250 mL/h normal saline with 20 meq KCI/L). In 17 previously untreated patients with poor prognosis nonseminomatous testicular cancer, 8 with tumor-associated obstructive uropathy, there was no statistically significant decrease in creatinine clearance or elevation of serum creatinine after three to four cycles of a high-dose cisplatin combination chemotherapy regimen. High-dose cisplatin in combination with vinblastine, bleomycin, and VP-16 produced an 88% complete response rate in these high-risk patients who are characterized primarily by the presence of advanced bulky lung and abdominal disease. Six patients with ovarian cancer who had a relapse after treatment with standard dose cisplatin regimens were treated with high-dose cisplatin and three partial responses were seen. Four patients had no adverse effects on renal function whereas 2 patients had transient elevations in serum creatinine (4 to 5 mg/dL). Hypertonic saline did not provide protection against the nonrenal toxicities of cisplatin.