Adult cancers may derive from stem or early progenitor cells. Epigenetic modulation of gene expression is essential for normal function of these early cells but is highly abnormal in cancers, which often show aberrant promoter CpG island hypermethylation and transcriptional silencing of tumor suppressor genes and pro-differentiation factors. We find that for such genes, both normal and malignant embryonic cells generally lack the hypermethylation of DNA found in adult cancers. In embryonic stem cells, these genes are held in a 'transcription-ready' state mediated by a 'bivalent' promoter chromatin pattern consisting of the repressive mark, histone H3 methylated at Lys27 (H3K27) by Polycomb group proteins, plus the active mark, methylated H3K4. However, embryonic carcinoma cells add two key repressive marks, dimethylated H3K9 and trimethylated H3K9, both associated with DNA hypermethylation in adult cancers. We hypothesize that cell chromatin patterns and transient silencing of these important regulatory genes in stem or progenitor cells may leave these genes vulnerable to aberrant DNA hypermethylation and heritable gene silencing during tumor initiation and progression.

Epigenetic biomarkers of aging (the "epigenetic clock") have the potential to address puzzling findings surrounding mortality rates and incidence of cardio-metabolic disease such as: (1) women consistently exhibiting lower mortality than men despite having higher levels of morbidity; (2) racial/ethnic groups having different mortality rates even after adjusting for socioeconomic differences; (3) the black/white mortality cross-over effect in late adulthood; and (4) Hispanics in the United States having a longer life expectancy than Caucasians despite having a higher burden of traditional cardio-metabolic risk factors.We analyzed blood, saliva, and brain samples from seven different racial/ethnic groups. We assessed the intrinsic epigenetic age acceleration of blood (independent of blood cell counts) and the extrinsic epigenetic aging rates of blood (dependent on blood cell counts and tracks the age of the immune system). In blood, Hispanics and Tsimane Amerindians have lower intrinsic but higher extrinsic epigenetic aging rates than Caucasians. African-Americans have lower extrinsic epigenetic aging rates than Caucasians and Hispanics but no differences were found for the intrinsic measure. Men have higher epigenetic aging rates than women in blood, saliva, and brain tissue.Epigenetic aging rates are significantly associated with sex, race/ethnicity, and to a lesser extent with CHD risk factors, but not with incident CHD outcomes. These results may help elucidate lower than expected mortality rates observed in Hispanics, older African-Americans, and women.

Objective. To derive optimal body mass index (BMI) and waist circumference thresholds for children and adolescents, to predict risk factor clustering. Design. Cross-sectional receiver operating characteristic curve analysis. Setting. The Bogalusa Heart Study, a community-based study of cardiovascular disease risk factors in early life. Participants. A total of 2597 black and white children and adolescents, 5 to 18 years of age, who were examined between 1992 and 1994. Main Outcome Measures. The presence or absence of ≥3 age-adjusted risk factors (low high-density lipoprotein cholesterol level, high low-density lipoprotein cholesterol level, high triglyceride level, high glucose level, high insulin level, and high blood pressure) was predicted from age-adjusted BMI and waist circumference values. Results. The areas under the receiver operating characteristic curves were significantly different from 0.5 for both BMI and waist circumference for all gender/race groups, ranging from 0.73 to 0.82. The optimal BMI thresholds were at the 53rd and 50th percentiles for white and black male subjects, respectively, and at the 57th and 51st percentiles for white and black female subjects, respectively. Similarly, the optimal waist circumference thresholds were at the 56th and 50th percentiles for white and black male subjects, respectively, and at the 57th and 52nd percentiles for white and black female subjects, respectively. The sensitivity and specificity at the thresholds were similar for all gender/race groups, ranging from 67% to 75%. Conclusions. The use of BMI and waist circumference for the prediction of risk factor clustering among children and adolescents has significant clinical utility. In this sample, race and gender differences in the optimal thresholds were minimal.

Large genomic reference data sets reveal a spectrum of pathogenicity in the prion protein gene and provide genetic validation for a therapeutic strategy in prion disease.

Linear mixed models (LMMs) are widely used in genome-wide association studies (GWASs) to account for population structure and relatedness, for both continuous and binary traits. Motivated by the failure of LMMs to control type I errors in a GWAS of asthma, a binary trait, we show that LMMs are generally inappropriate for analyzing binary traits when population stratification leads to violation of the LMM’s constant-residual variance assumption. To overcome this problem, we develop a computationally efficient logistic mixed model approach for genome-wide analysis of binary traits, the generalized linear mixed model association test (GMMAT). This approach fits a logistic mixed model once per GWAS and performs score tests under the null hypothesis of no association between a binary trait and individual genetic variants. We show in simulation studies and real data analysis that GMMAT effectively controls for population structure and relatedness when analyzing binary traits in a wide variety of study designs. Linear mixed models (LMMs) are widely used in genome-wide association studies (GWASs) to account for population structure and relatedness, for both continuous and binary traits. Motivated by the failure of LMMs to control type I errors in a GWAS of asthma, a binary trait, we show that LMMs are generally inappropriate for analyzing binary traits when population stratification leads to violation of the LMM’s constant-residual variance assumption. To overcome this problem, we develop a computationally efficient logistic mixed model approach for genome-wide analysis of binary traits, the generalized linear mixed model association test (GMMAT). This approach fits a logistic mixed model once per GWAS and performs score tests under the null hypothesis of no association between a binary trait and individual genetic variants. We show in simulation studies and real data analysis that GMMAT effectively controls for population structure and relatedness when analyzing binary traits in a wide variety of study designs.

Background— Insulin resistance predisposes to cardiovascular disease and shortens human lifespan. We therefore tested the hypothesis that a rise in insulin resistance in concert with gain in body mass is associated with accelerated white blood cell telomere attrition. Methods and Results— We measured white blood cell telomere dynamics and age-related changes in insulin resistance and body mass index in young adults of the Bogalusa Heart Study. Over 10.1 to 12.8 years, the relative changes in telomere length were correlated with the homeostasis model assessment of insulin resistance ( r =−0.531, P <0.001) and changes in the body mass index ( r =−0.423, P <0.001). Conclusions— These findings provide the first tangible nexus of telomere biology with insulin resistance and adiposity in humans.

Abstract Background Body Mass Index (BMI) is widely used to assess the impact of obesity on cardiometabolic risk in children but it does not always relate to central obesity and varies with growth and maturation. Waist-to-Height Ratio (WHtR) is a relatively constant anthropometric index of abdominal obesity across different age, sex or racial groups. However, information is scant on the utility of WHtR in assessing the status of abdominal obesity and related cardiometabolic risk profile among normal weight and overweight/obese children, categorized according to the accepted BMI threshold values. Methods Cross-sectional cardiometabolic risk factor variables on 3091 black and white children (56% white, 50% male), 4-18 years of age were used. Based on the age-, race- and sex-specific percentiles of BMI, the children were classified as normal weight (5th - 85th percentiles) and overweight/obese (≥ 85th percentile). The risk profiles of each group based on the WHtR (<0.5, no central obesity versus ≥ 0.5, central obesity) were compared. Results 9.2% of the children in the normal weight group were centrally obese (WHtR ≥0.5) and 19.8% among the overweight/obese were not (WHtR < 0.5). On multivariate analysis the normal weight centrally obese children were 1.66, 2.01, 1.47 and 2.05 times more likely to have significant adverse levels of LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides and insulin, respectively. In addition to having a higher prevalence of parental history of type 2 diabetes mellitus, the normal weight central obesity group showed a significantly higher prevalence of metabolic syndrome (p < 0.0001). In the overweight/obese group, those without central obesity were 0.53 and 0.27 times less likely to have significant adverse levels of HDL cholesterol and HOMA-IR, respectively (p < 0.05), as compared to those with central obesity. These overweight/obese children without central obesity also showed significantly lower prevalence of parental history of hypertension (p = 0.002), type 2 diabetes mellitus (p = 0.03) and metabolic syndrome (p < 0.0001). Conclusion WHtR not only detects central obesity and related adverse cardiometabolic risk among normal weight children, but also identifies those without such conditions among the overweight/obese children, which has implications for pediatric primary care practice.

Background— The clinical utility of identifying pediatric metabolic syndrome (MetS) is controversial. This study sought to determine the status of pediatric MetS as a risk factor for adult subclinical atherosclerosis (carotid intima-media thickness [cIMT]) and type 2 diabetes mellitus (T2DM) and compare and contrast this prediction with its individual components. Methods and Results— Using data from the population-based, prospective, observational Bogalusa Heart and Cardiovascular Risk in Young Finns studies, we examined the utility of 4 categorical definitions of youth MetS and their components in predicting adult high cIMT and T2DM among 1781 participants aged 9 to 18 years at baseline (1984 to 1988) who were then examined 14 to 27 years later (2001–2007) when aged 24 to 41 years. Youth with MetS were at 2 to 3 times the risk of having high cIMT and T2DM as adults compared with those free of MetS at youth. Risk estimates with the use of high body mass index were similar to those of MetS phenotypes in predicting adult outcomes. Comparisons of area under the receiver operating characteristic curve and net reclassification index suggested that prediction of adult MetS, high cIMT, and T2DM in adulthood with the use of youth MetS was either equivalent or inferior to classification based on high body mass index or overweight and obesity. Conclusions— Youth with MetS are at increased risk of meaningful adult outcomes; however, the simplicity of screening for high BMI or overweight and obesity in the pediatric setting offers a simpler, equally accurate alternative to identifying youth at risk of developing adult MetS, high cIMT, or T2DM.

Telomeres are engaged in a host of cellular functions, and their length is regulated by multiple genes. Telomere shortening, in the course of somatic cell replication, ultimately leads to replicative senescence. In humans, rare mutations in genes that regulate telomere length have been identified in monogenic diseases such as dyskeratosis congenita and idiopathic pulmonary fibrosis, which are associated with shortened leukocyte telomere length (LTL) and increased risk for aplastic anemia. Shortened LTL is observed in a host of aging-related complex genetic diseases and is associated with diminished survival in the elderly. We report results of a genome-wide association study of LTL in a consortium of four observational studies ( n = 3,417 participants with LTL and genome-wide genotyping). SNPs in the regions of the oligonucleotide/oligosaccharide-binding folds containing one gene ( OBFC1 ; rs4387287; P = 3.9 × 10 −9 ) and chemokine (C-X-C motif) receptor 4 gene (CXCR4 ; rs4452212; P = 2.9 × 10 −8 ) were associated with LTL at a genome-wide significance level ( P < 5 × 10 −8 ). We attempted replication of the top SNPs at these loci through de novo genotyping of 1,893 additional individuals and in silico lookup in another observational study ( n = 2,876), and we confirmed the association findings for OBFC1 but not CXCR4 . In addition, we confirmed the telomerase RNA component (TERC) as a gene associated with LTL ( P = 1.1 × 10 −5 ). The identification of OBFC1 through genome-wide association as a locus for interindividual variation in LTL in the general population advances the understanding of telomere biology in humans and may provide insights into aging-related disorders linked to altered LTL dynamics.

Telomere length (TL) is associated with several aging-related diseases.Here, we present a DNA methylation estimator of TL (DNAmTL) based on 140 CpGs.Leukocyte DNAmTL is applicable across the entire age spectrum and is more strongly associated with age than measured leukocyte TL (LTL) (r ~-0.75 for DNAmTL versus r ~ -0.35 for LTL).Leukocyte DNAmTL outperforms LTL in predicting: i) time-to-death (p=2.5E-20),ii) time-tocoronary heart disease (p=6.6E-5),iii) time-to-congestive heart failure (p=3.5E-6), and iv) association with smoking history (p=1.21E-17).These associations are further validated in large scale methylation data (n=10k samples) from the Framingham Heart Study, Women's Health Initiative, Jackson Heart Study, InChianti, Lothian Birth Cohorts, Twins UK, and Bogalusa Heart Study.Leukocyte DNAmTL is also associated with measures of physical fitness/functioning (p=0.029),age-at-menopause (p=0.039),dietary variables (omega 3, fish, vegetable intake), educational attainment (p=3.3E-8) and income (p=3.1E-5).Experiments in cultured somatic cells show that DNAmTL dynamics reflect in part cell replication rather than TL per se.DNAmTL is not only an epigenetic biomarker of replicative history of cells, but a useful marker of age-related pathologies that are associated with it.