We compared two methods of diagnosing mild cognitive impairment (MCI): conventional Petersen/Winblad criteria as operationalized by the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) and an actuarial neuropsychological method put forward by Jak a

ABSTRACT Objective Compare cognitive and hippocampal volume (HCV) trajectories in asymptomatic middle-aged and older adults with positive cerebrospinal fluid (CSF) markers of β-amyloid (Aβ) or tau to adults without an AD-associated biomarker profile. Method 392 adults enrolled in a longitudinal cohort study (Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention or Wisconsin Alzheimer’s Disease Research Center) completed a lumbar puncture and at least two biennial or annual neuropsychological evaluations. Cutoffs for Aβ 42 , total tau, and phosphorylated tau were developed via receiver operating characteristic curve analyses on a sample of 78 participants (38 dementia, 40 controls). These cutoffs were applied to a separate sample of 314 cognitively healthy adults (mean age at CSF collection = 61.5) and mixed-effects regression analyses tested linear and quadratic interactions of biomarker group × age at each visit on cognitive and HCV outcomes. Results 215 participants (69%) were biomarker negative (preclinical AD Stage 0), 46 (15%) were Aβ+ only (preclinical AD Stage 1), 25 (8%) were Aβ+ and tau+ (preclinical AD Stage 2), and 28 (9%) were tau+ only. Both Stage 1 and Stage 2 groups exhibited greater rates of linear decline on story memory and processing speed measures, and non-linear decline on list-learning and set-shifting measures compared to Stage 0. The tau+ only group did not significantly differ from Stage 0 in rates of cognitive decline. Conclusion In an asymptomatic at-risk cohort, elevated CSF Aβ (with or without elevated tau) was associated with greater rates of cognitive decline, with the specific pattern of decline varying across cognitive measures.

Objective: A major challenge in cognitive aging is differentiating preclinical disease-related cognitive decline from changes associated with normal aging. Neuropsychological test authors typically publish single time-point norms, referred to here as unconditional standards or reference values. However, detecting significant change requires longitudinal, or conditional reference values, created by modeling cognition as a function of prior performance. Our objectives were to create, depict, and examine preliminary validity of unconditional and conditional reference values for ages 40-75 on neuropsychological tests of memory and executive function. Method: We used quantile regression to create growth-curve-like models of performance on tests of memory and executive function using participants from the Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention. Unconditional and conditional models accounted for age, sex, education, and verbal ability/literacy; conditional models also included past performance on and number of prior exposures to the test. Models were then used to estimate individuals' unconditional and conditional percentile ranks for each test. We then examined how low performance on each test (operationalized as <7th percentile) related to consensus-conference-determined cognitive statuses, and subjective impairment. Results: Participants with low performance according to the reference values were more likely to receive an abnormal cognitive diagnosis at the current visit (but not later visits). Low performance was also linked to subjective and informant reports of worsening memory function. Conclusions: Methods are needed to identify significant within-person cognitive change. The unconditional and conditional reference-development methods described here have many potential uses in research and clinical settings.

Objective: In this paper we apply Information-Theoretic (IT) model averaging to characterize a set of complex interactions in a longitudinal study on cognitive decline. Prior research has identified numerous genetic (including sex), education, health and lifestyle factors that predict cognitive decline. Traditional model selection approaches (e.g., backward or stepwise selection) attempt to find models that best fit the observed data; these techniques risk interpretations that only the selected predictors are important. In reality, several models may fit similarly well but result in different conclusions (e.g., about size and significance of parameter estimates); inference from traditional model selection approaches can lead to overly confident conclusions. Method: Here we use longitudinal cognitive data from ~1550 late-middle aged adults the Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention study to examine the effects of sex, Apolipoprotein E (APOE) ϵ4 allele (non-modifiable factors), and literacy achievement (modifiable) on cognitive decline. For each outcome, we applied IT model averaging to a model set with combinations of interactions among sex, APOE, literacy, and age. Results: For a list-learning test, model-averaged results showed better performance for women vs men, with faster decline among men; increased literacy was associated with better performance, particularly among men. APOE had less of an effect on cognitive performance in this age range (~40-70). Conclusions: These results illustrate the utility of the IT approach and point to literacy as a potential modifier of decline. Whether the protective effect of literacy is due to educational attainment or intrinsic verbal intellectual ability is the topic of ongoing work.

Although evidence suggests a relationship between elevated beta-amyloid and cognitive decline, approximately 30% of older adults with positive markers of amyloid remain cognitively healthy. Our objective was to test if the presence of modifiable risk factors (i.e., central obesity, hypertension, and depressive symptoms) moderated the relationship between amyloid and longitudinal cognitive performance. Data were from 207 adults (140 females; age range=40-70) enriched for Alzheimer's disease risk (73% parental history of Alzheimer's disease) enrolled in the Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention study. Participants completed at least three neuropsychological evaluations and one biomarker visit ([C11]Pittsburgh Compound B PET scan or lumbar puncture). Participants were characterized as high or low on beta-amyloid using cutoffs developed for [C11]Pittsburgh Compound B-PET distribution volume ratio or CSF amyloid beta 1-42 values. Participants were also coded as high or low risk on obesity (waist circumference > 102 cm for males or 88 cm for females), hypertension (systolic blood pressure ≥ 140 mm Hg or diastolic blood pressure ≥ 90 mm Hg), and depressive symptoms (Center for Epidemiologic Studies of Depression scale ≥ 16). Linear mixed effects regression models examined three-way interactions between modifiable risk factor status x beta-amyloid status x visit age on longitudinal Verbal Learning & Memory and Speed & Flexibility factor scores. Results indicated that the relationship between beta-amyloid and Verbal Learning & Memory decline was moderated by the presence of hypertension at baseline (p = .02), presence of hypertension at all visits (p = .001), and presence of obesity at all visits (p = .049). Depressive symptoms did not moderate the association between beta-amyloid and longitudinal Verbal Learning & Memory (p = .62) or Speed & Flexibility (p = .15) performances. In this at-risk for Alzheimer's disease cohort, modifiable risk factors of hypertension and obesity moderated the relationship between beta-amyloid and cognitive decline. Identification and modification of these risk factors in late middle age may slow the effect of amyloid on the progression of cognitive symptoms.

Abstract INTRODUCTION Patterns of signal from tau positron emission tomography (tau‐PET) confined to the medial temporal lobe (MTL) or extended into the neocortex may be relevant for Alzheimer's disease (AD) research if they are linked to differential biomarker levels and cognitive decline. METHODS Visual assessment of Tau‐PET [F‐18]florquinitau (FQT) exams from 728 initially non‐demented older adults yielded four uptake groups: tau‐negative (T−), MTL‐only (T+ MTL ), neocortex‐only (T+ Neo ), or both (T+ MTL&Neo ). Mixed effects models assessed group differences in retrospective cognitive and plasma pTau217 trajectories. RESULTS T+ MTL&Neo was the most common T+ group ( n = 97; 93% A+) and exhibited the sharpest worsening in cognitive and pTau217 trajectories before tau PET. DISCUSSION The T+ MTL&Neo category represents an intermediate to advanced stage of AD preceded by rising ptau217 and progressive cognitive decline. The pTau217 finding suggests that A+, T+ in MTL or neocortex could represent early AD stages, with a higher likelihood of progressing to more advanced stages. Highlights Visual assessments of Tau‐PET FQT revealed four distinct uptake groups: tau‐negative (T−), MTL‐only (T+ MTL ), neocortex‐only (T+ Neo ), or both (T+ MTL&Neo ). Amyloid positive participants in the T+ MTL and T+ MTL&Neo categories showed a retrospectively faster decline in their cognitive trajectories, and a sharper increase in pTau217 levels in plasma, compared to T−. The T+ MTL&Neo group displayed sharper trajectories compared with the other Tau positive groups in both their cognitive scores and pTau217 plasma levels. Our results suggest that participants with Tau present in both MTL and neocortex represent an intermediate to advanced stage of AD, whereas participants with signals confined to either MTL or neocortex could represent earlier AD stages.

Background Studies have suggested associations between self-reported engagement in health behaviors and reduced risk of cognitive decline. Most studies explore these relationships using one health behavior, often cross-sectionally or with dementia as the outcome. In this study, we explored whether several individual self-reported health behaviors were associated with cognitive decline when considered simultaneously, using data from the Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention (WRAP), an Alzheimer’s disease risk-enriched cohort who were non-demented and in late midlife at baseline. Method We analyzed longitudinal cognitive data from 828 participants in WRAP, with a mean age at baseline cognitive assessment of 57 (range = 36-78, sd = 6.8) and an average of 6.3 years (standard deviation = 1.9, range = 2-10) of follow-up. The primary outcome was a multi-domain cognitive composite, and secondary outcomes were immediate/delayed memory and executive function composites. Predictors of interest were self-reported measures of physical activity, cognitive activity, adherence to a Mediterranean-style diet (MIND), and interactions with each other and age. We conducted linear mixed effects analyses within an Information-theoretic (IT) model averaging (MA) approach on a set of models including covariates and combinations of these 2- and 3-way interactions. The IT approach was selected due to the large number of interactions of interest and to avoid pitfalls of traditional model selection approaches. Results Model-averaged results identified no significant modifiable behavior*age interactions in relationship to the primary composite outcome. In secondary outcomes, higher MIND diet scores associated with slower decline in executive function. Men showed faster decline than women on delayed memory, independent of health behaviors. There were no other significant interactions among any other health behaviors and cognitive trajectories. Conclusions When multiple covariates and health behaviors were considered simultaneously, there were limited weak associations with cognitive decline in this age range. These results may be explained alone or in combination by three alternative explanations: 1) the range of cognitive decline is in middle age is too small to observe relationships with health behaviors, 2) the putative associations of these health behaviors on cognition may not be robust in this age range, or 3) the self-reported measures of the health behaviors may not be optimal for predicting cognitive decline. More study may be needed that incorporates sensitive measures of health behaviors, AD biomarker profiles, and/or other disease co-morbidities.

The Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention (WRAP) is a longitudinal observational cohort study enriched with persons with a parental history (PH) of probable Alzheimer's Disease (AD) dementia. Since late 2001, WRAP has enrolled 1,561 people at a mean baseline age of 54. Participants return for a second visit four years after baseline and subsequent visits occur every two years. Eighty-one percent (1270) of participants remain active in the study at a current mean age of 64 and 9 years of follow-up. Serially assessed cognition, self-reported medical and lifestyle histories (e.g. diet, physical and cognitive activity, sleep, and mood), laboratory tests, genetics, and linked studies comprising molecular imaging, structural imaging and cerebrospinal fluid data, have yielded many important findings. In this cohort, PH of probable AD is associated with 46% APOE ϵ4 positivity, more than twice the rate of 22% among persons without PH. Subclinical or worse cognitive decline relative to internal normative data has been observed in 17.6% of the cohort. Twenty-eight percent exhibit amyloid and/or tau positivity. Biomarker elevations, but not APOE or PH status, are associated with cognitive decline. Salutary health and lifestyle factors are associated with better cognition and brain structure, and lower AD pathophysiologic burden. Of paramount importance is establishing the amyloid and tau AD endophenotypes to which cognitive outcomes can be linked. Such data will provide new knowledge on the early temporal course of AD pathophysiology and inform the design of secondary prevention clinical trials.

INTRODUCTION: This study applies a novel algorithm to longitudinal amyloid positron emission tomography (PET) imaging to identify age-heterogeneous amyloid trajectory groups, estimate the age and duration (chronicity) of amyloid positivity, and investigate chronicity in relation to cognitive decline and tau burden. METHODS: Cognitively unimpaired participants (n=257) underwent 1-4 amyloid PET scans. Group-based trajectory modeling was applied to participants with longitudinal scans (n=171) to identify and model amyloid trajectory groups, which were combined with Bayes' theorem to estimate age and chronicity of amyloid positivity. Relationships between chronicity, cognition, clinical progression and tau PET (MK-6240) were investigated using regression models. RESULTS: Chronicity explained more heterogeneity in amyloid binding than age and binary amyloid status. Chronicity was associated with faster cognitive decline, increased risk of abnormal cognition, and higher entorhinal tau. DISCUSSION: Amyloid chronicity provides unique information about cognitive decline and neurofibrillary tangle development and may be useful to investigate preclinical Alzheimer's Disease.

Abstract Introduction Recruitment and retention pose a significant challenge to Alzheimer's disease (AD) research. Returning AD biomarker results to participants has been proposed as a means to improve recruitment and retention. We present findings related to participant satisfaction, utility, and impact on research attitudes from the amyloid positron emission tomography (PET) disclosure sub‐study within the Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention (WRAP). Methods Ninety‐nine cognitively unimpaired WRAP participants learned their amyloid PET results (mean age ± SD = 72.0 ± 4.8). Measures of reasons for wanting to learn results, study comprehension, result utility, visit satisfaction, research attitudes, and future study enrollment willingness were collected. Between‐group, chi‐squared analysis was conducted to determine differences by result type (elevated vs. not elevated amyloid PET result) in study comprehension, result utility, and visit satisfaction. Linear mixed‐effects modeling was used to evaluate changes in research attitudes and enrollment willingness as a function of time, amyloid result type (elevated/not elevated), and their interaction. Results The reasons most frequently endorsed for wanting to learn amyloid PET result was a “desire to contribute to research on Alzheimer's disease dementia” and “to inform preventative measures [one] might take (e.g., change diet, exercise, or other lifestyle changes).” Overall, participants reported understanding the results and found learning them useful. Satisfaction with the study visits was overwhelmingly high, with over 80% agreeing with visit usefulness and their satisfaction. Few differences were found between participants who learned an elevated and not elevated result. Over the course of the study, participants who learned an elevated amyloid PET result reported higher willingness to enroll in drug trials (beta: 0.12, p = 0.01) and lifestyle interventions (beta: 0.10, p = 0.02) compared to participants who learned a not elevated result. Discussion Formal incorporation of disclosure practices may encourage participant recruitment and retention within AD research. Highlights Participants wanted to learn their amyloid results to contribute to research. Satisfaction with disclosure and post‐disclosure visits was high overall. Returning AD biomarkers can increase willingness to participate in research.