We conducted a genome-wide association study (GWAS) of breast cancer by genotyping 528,173 SNPs in 1,145 postmenopausal women of European ancestry with invasive breast cancer and 1,142 controls. We identified four SNPs in intron 2 of FGFR2 (which encodes a receptor tyrosine kinase and is amplified or overexpressed in some breast cancers) that were highly associated with breast cancer and confirmed this association in 1,776 affected individuals and 2,072 controls from three additional studies. Across the four studies, the association with all four SNPs was highly statistically significant (Ptrend for the most strongly associated SNP (rs1219648) = 1.1 × 10−10; population attributable risk = 16%). Four SNPs at other loci most strongly associated with breast cancer in the initial GWAS were not associated in the replication studies. Our summary results from the GWAS are available online in a form that should speed the identification of additional risk loci.

We followed our initial genome-wide association study (GWAS) of 527,869 SNPs on 1,172 individuals with prostate cancer and 1,157 controls of European origin—nested in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial prospective study—by testing 26,958 SNPs in four independent studies (total of 3,941 cases and 3,964 controls). In the combined joint analysis, we confirmed three previously reported loci (two independent SNPs at 8q24 and one in HNF1B (formerly known as TCF2 on 17q); P < 10−10). In addition, loci on chromosomes 7, 10 (two loci) and 11 were highly significant (between P < 7.31 × 10−13 and P < 2.14 × 10−6). Loci on chromosome 10 include MSMB, which encodes β-microseminoprotein, a primary constituent of semen and a proposed prostate cancer biomarker, and CTBP2, a gene with antiapoptotic activity; the locus on chromosome 7 is at JAZF1, a transcriptional repressor that is fused by chromosome translocation to SUZ12 in endometrial cancer. Of the nine loci that showed highly suggestive associations (P < 2.5 × 10−5), four best fit a recessive model and included candidate susceptibility genes: CPNE3, IL16 and CDH13. Our findings point to multiple loci with moderate effects associated with susceptibility to prostate cancer that, taken together, in the future may predict high risk in select individuals.

The obesity epidemic is attributed in part to reduced physical activity. Evidence supports that reducing time spent sitting, regardless of activity, may improve the metabolic consequences of obesity. Analyses were conducted in a large prospective study of US adults enrolled by the American Cancer Society to examine leisure time spent sitting and physical activity in relation to mortality. Time spent sitting and physical activity were queried by questionnaire on 53,440 men and 69,776 women who were disease free at enrollment. The authors identified 11,307 deaths in men and 7,923 deaths in women during the 14-year follow-up. After adjustment for smoking, body mass index, and other factors, time spent sitting (> or = 6 vs. <3 hours/day) was associated with mortality in both women (relative risk = 1.34, 95% confidence interval (CI): 1.25, 1.44) and men (relative risk = 1.17, 95% CI: 1.11, 1.24). Relative risks for sitting (> or = 6 hours/day) and physical activity (<24.5 metabolic equivalent (MET)-hours/week) combined were 1.94 (95% CI: 1.70, 2.20) for women and 1.48 (95% CI: 1.33, 1.65) for men, compared with those with the least time sitting and most activity. Associations were strongest for cardiovascular disease mortality. The time spent sitting was independently associated with total mortality, regardless of physical activity level. Public health messages should include both being physically active and reducing time spent sitting.

David Hunter and colleagues report results of the CGEMS multistage genome-wide association study of breast cancer. They identify two new risk variants on chromosomes 1p11.2 and 14q24.1, and confirm several previously reported breast cancer risk loci. We conducted a three-stage genome-wide association study (GWAS) of breast cancer in 9,770 cases and 10,799 controls in the Cancer Genetic Markers of Susceptibility (CGEMS) initiative. In stage 1, we genotyped 528,173 SNPs in 1,145 cases of invasive breast cancer and 1,142 controls. In stage 2, we analyzed 24,909 top SNPs in 4,547 cases and 4,434 controls. In stage 3, we investigated 21 loci in 4,078 cases and 5,223 controls. Two new loci achieved genome-wide significance. A pericentromeric SNP on chromosome 1p11.2 (rs11249433; P = 6.74 × 10−10 adjusted genotype test, 2 degrees of freedom) resides in a large linkage disequilibrium block neighboring NOTCH2 and FCGR1B; this signal was stronger for estrogen-receptor–positive tumors. A second SNP on chromosome 14q24.1 (rs999737; P = 1.74 × 10−7) localizes to RAD51L1, a gene in the homologous recombination DNA repair pathway. We also confirmed associations with loci on chromosomes 2q35, 5p12, 5q11.2, 8q24, 10q26 and 16q12.1.

BackgroundClinical trials demonstrated that women treated for breast cancer with anthracycline or trastuzumab are at increased risk for heart failure and/or cardiomyopathy (HF/CM), but the generalizability of these findings is unknown. We estimated real-world adjuvant anthracycline and trastuzumab use and their associations with incident HF/CM.

Douglas Easton and colleagues report results of a large multistage genome-wide association study of breast cancer. The study identifies two new breast cancer risk loci on chromosomes 3p24 and 17q23.2. Genome-wide association studies (GWAS) have identified seven breast cancer susceptibility loci, but these explain only a small fraction of the familial risk of the disease. Five of these loci were identified through a two-stage GWAS involving 390 familial cases and 364 controls in the first stage, and 3,990 cases and 3,916 controls in the second stage1. To identify additional loci, we tested over 800 promising associations from this GWAS in a further two stages involving 37,012 cases and 40,069 controls from 33 studies in the CGEMS collaboration and Breast Cancer Association Consortium. We found strong evidence for additional susceptibility loci on 3p (rs4973768: per-allele OR = 1.11, 95% CI = 1.08–1.13, P = 4.1 × 10−23) and 17q (rs6504950: per-allele OR = 0.95, 95% CI = 0.92–0.97, P = 1.4 × 10−8). Potential causative genes include SLC4A7 and NEK10 on 3p and COX11 on 17q.

Background Men with neuroendocrine prostate cancer (NEPC) have a poor prognosis. NEPC is commonly diagnosed by immunohistochemical markers (CHGA, SYP and NCAM1) and genomic features (mutations in RB1, PTEN, TP53). But by pathology, NEPC tumours are variable, leading to a classification of NE subtypes such as small cell and large cell neuroendocrine carcinomas, focal neuroendocrine differentiation (Focal NED), and Amphicrine. We postulated the diversity observed in NEPC pathologies might arise from differences in transcriptional profiles and the aim of this study is to utilize single-cell RNA sequencing to define the transcriptional differences between NEPC subtype pathologies. Methods Gene expression profiles were obtained for 18,632 individual tumour cells from 9 patient-derived xenograft (PDX) models representing five distinct neuroendocrine pathologies of prostate cancer. Integration and clustering of cell-level data demarked transcriptionally distinct sub-populations of cells. Differential gene expression, gene set enrichment and transcriptional factor regulon analysis identified expression signatures unique to specific neuroendocrine pathologies. Copy-number estimated from expression data revealed the clonal structure of PDXs with mixed adenocarcinoma and neuroendocrine pathologies. Results Significant differences were observed in the transcriptional profiles of NEPC pathology subtypes. Focal NED cells maintain AR signaling, similar to the amphicrine subtype but different from small and large cell carcinomas. Cellular sub-populations enriched for expression of KRAS, IL2-STAT5 and TNF-signaling genes were found in focal NED and amphicrine pathologies, but not in small or large cell carcinomas. In contrast, sub-populations enriched for the YAP, Myc and E2F pathways were detected in small cell, large cell and amphicrine tumours, but not in focal NED cells. Each pathology showed unique patterns of master regulator activity as well, further implicating focal NED as a transcriptionally distinct entity. Based on copy number alterations within PDXs of mixed pathology, focal NED cells showed little clonal divergence from neighboring adenocarcinoma cells, whereas cells with small cell neuroendocrine pathology were clonally distinct. Conclusions Neuroendocrine prostate cancer subtypes can be identified by pathology and our study shows that transcriptional features identified by single-cell RNA-sequencing also distinguish neuroendocrine subtypes pathologies from each other. In particular, our data redefine focal neuroendocrine differentiation as a pathology expressing androgen receptors (AR), exhibiting its distinctive composition of transcriptionally unique sub-populations. These findings advocate for differences in the treatment of NEPC tumors, particularly those displaying focal NED.