Summary: Purpose: To determine cumulative incidence and predictors of new‐onset seizures in mild Alzheimer's disease (AD) with a cohort followed prospectively. Limited information is available on the incidence of seizures, and no reports exist of seizure predictors in AD patients. Methods: Mild AD patients were prospectively followed at 6‐month intervals to estimate incidence of unprovoked seizures, compare age‐specific risk of unprovoked seizures with population norms, and identify characteristics at baseline (demographics, duration and severity of AD, physical and diagnostic test findings, and comorbid medical and psychiatric conditions) influencing unprovoked seizure risk. Review of study charts and medical records supplemented coded end‐point data. Results: The cumulative incidence of unprovoked seizures at 7 years was nearly 8%. In all age groups, risk was increased compared with a standard population, with an 87‐fold increase in the youngest group (age 50–59 years) and more than a threefold increase in the oldest group (age 85+ years). In multivariate modeling, independent predictors of unprovoked seizures were younger age [relative risk (RR), 0.89 per year increase in age; 95% confidence interval (CI), 0.82–0.97], African‐American ethnic background (RR, 7.35; 95% CI, 1.42–37.98), more‐severe dementia (RR, 4.15; 95% CI, 1.06–16.27), and focal epileptiform findings on electroencephalogram (EEG) (RR, 73.36; 95% CI, 1.75–3075.25). Conclusions: Seizure incidence is increased in people starting with mild‐to‐moderate AD. Younger individuals, African Americans, and those with more‐severe disease or focal epileptiform findings on EEG were more likely to have unprovoked seizures.

Performance-based measures of physical performance were examined for an older cohort of relatively high-functioning men and women. Relationships between baseline physical performance and sociodemographic and health status characteristics were also examined. Three-year pattern changes in performance are described, and sociodemographic and health status predictors of change are investigated A cohort of relatively high-functioning men and women, aged 70–79, was identified in 1988 by subsampling from three community-based studies on the basis of physical and cognitive function. Baseline in-home assessments included tests of physical performance and measurement of sociodemographic characteristics and health status. A summary measure of physical performance was developed from tests of balance, gait, lower body strength and coordination, and manual dexterity. In-home assessments were repeated at follow-up in 1991. Better physical performance at baseline was more common among males, whites, those reporting higher income and education, and those with fewer chronic conditions. In linear regression models, declines in performance were predicted by older age, lower income, higher education, relative weight and blood pressure, lower peak expiratory flow, prevalent diabetes and incident health conditions and hospitalizations during follow-up. Improvements in performance were also observed; the only significant association was with race (i.e., being Black) Declines in physical performance within a high-functioning cohort are predictable from sociodemographic and health status characteristics. The patterns of both decline and improvement in performance observed in this cohort suggest that older age is not uniformly associated with declines, indicating the potential for effective interventions to promote more successful aging.

The objective of this study is to determine the range of complex physical and cognitive abilities of older men and women functioning at high, medium and impaired ranges and to determine the psychosocial and physiological conditions that discriminate those in the high functioning group from those functioning at middle or impaired ranges. The subjects for this study were drawn from men and women aged 70–79 from 3 Established Populations for the Epidemiologic Study of the Elderly (EPESE) programs in East Boston MA, New Haven CT, and Durham County NC screened on the basis of criteria of physical and cognitive function. In 1988, 4030 men and women were screened as part of their annual EPESE interview. 1192 men and women met criteria for “high functioning”. Age and sex-matched subjects were selected to represent the medium (n = 80) and low (n = 82) functioning groups. Physical and cognitive functioning was assessed from performance-based examinations and self-reported abilities. Physical function measures focused on balance, gait, and upper body strength. Cognitive exams assessed memory, language, abstraction, and praxis. Significant differences for every performance-based examination of physical and cognitive function were observed across functioning groups. Low functioning subjects were almost 3 times as likely to have an income of ⩽$5000 compared to the high functioning group. They were less likely to have completed high school. High functioning subjects smoked cigarettes less and exercised more than others. They had higher levels of DHEA-S and peak expiratory flow rate. High functioning elders were more likely to engage in volunteer activities and score higher on scales of self-efficacy, mastery and report fewer psychiatric symptoms.

Importance

 Hypertension is a treatable potential cause of cognitive decline and dementia, but its greatest influence on cognition may occur in middle age. 

Objective

 To evaluate the association between midlife (48-67 years of age) hypertension and the 20-year change in cognitive performance. 

Design, Setting, and Participants

 The Atherosclerosis Risk in Communities cohort (1990-1992 through 2011-2013) underwent evaluation at field centers in Washington County, Maryland, Forsyth County, North Carolina, Jackson, Mississippi, and the Minneapolis, Minnesota, suburbs. Of 13 476 African American and white participants with baseline cognitive data, 58.0% of living participants completed the 20-year cognitive follow-up. 

Exposures

 Hypertension, prehypertension, or normal blood pressure (BP) at visit 2 (1990-1992) constituted the primary exposure. Systolic BP at visit 2 or 5 (2011-2013) and indication for treatment at visit 2 based on the Eighth Joint National Committee (JNC-8) hypertension guidelines constituted the secondary exposures. 

Main Outcomes and Measures

 Prespecified outcomes included the 20-year change in scores on the Delayed Word Recall Test, Digit Symbol Substitution Test, and Word Fluency Test and in global cognition. 

Results

 During 20 years, baseline hypertension was associated with an additional decline of 0.056 globalzscore points (95% CI, −0.100 to −0.012) and prehypertension was associated nonsignificantly with 0.040 more globalzscore points of decline (95% CI, −0.085 to 0.005) compared with normal BP. Individuals with hypertension who used antihypertensives had less decline during the 20 years than untreated individuals with hypertension (−0.050 [95% CI, −0.003 to −0.097] vs −0.079 [95% CI, −0.156 to −0.002] globalzscore points). Having a JNC-8–specified indication for initiating antihypertensive treatment at baseline was associated with a greater 20-year decline (−0.044 [95% CI, −0.085 to −0.003] globalzscore points) than not having an indication. We observed effect modification by race for the continuous systolic BP analyses (P = .01), with each 20–mm Hg increment at baseline associated with an additional decline of 0.048 (95% CI, −0.074 to −0.022) points in global cognitivezscore in whites but not in African Americans (decline, −0.020 [95% CI, −0.026 to 0.066] points). Systolic BP at the end of follow-up was not associated with the preceding 20 years of cognitive change in either group. Methods to account for bias owing to attrition strengthened the magnitude of some associations. 

Conclusions and Relevance

 Midlife hypertension and elevated midlife but not late-life systolic BP was associated with more cognitive decline during the 20 years of the study. Greater decline is found with higher midlife BP in whites than in African Americans.

Abstract Background The cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers amyloid beta 1–42, total tau, and phosphorylated tau are used increasingly for Alzheimer's disease (AD) research and patient management. However, there are large variations in biomarker measurements among and within laboratories. Methods Data from the first nine rounds of the Alzheimer's Association quality control program was used to define the extent and sources of analytical variability. In each round, three CSF samples prepared at the Clinical Neurochemistry Laboratory (Mölndal, Sweden) were analyzed by single‐analyte enzyme‐linked immunosorbent assay (ELISA), a multiplexing xMAP assay, or an immunoassay with electrochemoluminescence detection. Results A total of 84 laboratories participated. Coefficients of variation (CVs) between laboratories were around 20% to 30%; within‐run CVs, less than 5% to 10%; and longitudinal within‐laboratory CVs, 5% to 19%. Interestingly, longitudinal within‐laboratory CV differed between biomarkers at individual laboratories, suggesting that a component of it was assay dependent. Variability between kit lots and between laboratories both had a major influence on amyloid beta 1–42 measurements, but for total tau and phosphorylated tau, between‐kit lot effects were much less than between‐laboratory effects. Despite the measurement variability, the between‐laboratory consistency in classification of samples (using prehoc‐derived cutoffs for AD) was high (>90% in 15 of 18 samples for ELISA and in 12 of 18 samples for xMAP). Conclusions The overall variability remains too high to allow assignment of universal biomarker cutoff values for a specific intended use. Each laboratory must ensure longitudinal stability in its measurements and use internally qualified cutoff levels. Further standardization of laboratory procedures and improvement of kit performance will likely increase the usefulness of CSF AD biomarkers for researchers and clinicians.

Background: Type 2 diabetes is associated with dementia risk, but evidence is limited for possible associations of diabetes and prediabetes with cognitive decline. Objective: To determine whether diabetes in midlife is associated with 20-year cognitive decline and to characterize long-term cognitive decline across clinical categories of hemoglobin A1c (HbA1c) levels. Design: Prospective cohort study. Setting: The community-based ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) study. Participants: 13 351 black and white adults aged 48 to 67 years at baseline (1990 to 1992). Measurements: Diabetes was defined by self-reported physician diagnosis or medication use or HbA1c level of 6.5% or greater. Undiagnosed diabetes, prediabetes, and glucose control in persons with diagnosed diabetes were defined by clinical categories of HbA1c level. Delayed word recall, digit symbol substitution, and word fluency tests were used to assess cognitive performance and were summarized with a global Z score. Results: Diabetes in midlife was associated with a 19% greater cognitive decline over 20 years (adjusted global Z-score difference, −0.15 [;95% CI, −0.22 to −0.08];) compared with no diabetes. Cognitive decline was significantly greater among persons with prediabetes (HbA1c level of 5.7% to 6.4%) than among those with an HbA1c level less than 5.7%. Participants with poorly controlled diabetes (HbA1c level ≥7.0%) had greater decline than those whose diabetes was controlled (adjusted global Z-score difference, −0.16; P = 0.071). Longer-duration diabetes was also associated with greater late-life cognitive decline (P for trend < 0.001). Rates of decline did not differ significantly between white and black persons (P for interaction = 0.44). Limitation: Single HbA1c measurement at baseline, 1 test per cognitive domain, and potential geographic confounding of race comparisons. Conclusion: Diabetes prevention and glucose control in midlife may protect against late-life cognitive decline. Primary Funding Source: National Institutes of Health.

Delusions and hallucinations are common in Alzheimer disease (AD) and there are conflicting reports regarding their ability to predict cognitive decline, functional decline, and institutionalization. According to all previous literature, they are not associated with mortality.To examine whether the presence of delusions or hallucinations has predictive value for important outcomes in AD.A total of 456 patients with AD at early stages (mean Folstein Mini-Mental State Examination [MMSE] score of 21 of 30 at entry) were recruited and followed up semiannually for up to 14 years (mean, 4.5 years) in 5 university-based AD centers in the United States and Europe. Using the Columbia University Scale for Psychopathology in AD (administered every 6 months, for a total of 3266 visit-assessments, average of 7.2 per patient), the presence of delusions and hallucinations was extracted and examined as time-dependent predictors in Cox models. The models controlled for cohort effect, recruitment center, informant status, sex, age, education, a comorbidity index, baseline cognitive and baseline functional performance, behavioral symptoms, and use of neuroleptics and cholinesterase inhibitors.Cognitive (Columbia MMSE score of < or =20/57 [approximate Folstein MMSE score of < or =10/30]), functional (Blessed Dementia Rating Scale [parts I and II] score of > or =10), institutionalization equivalent index, and death.During the full course of follow-up, 38% of patients reached the cognitive, 41% the functional, 54% the institutionalization, and 49% the mortality end point. Delusions were noted for 34% of patients at baseline and 70% at any evaluation. Their presence was associated with increased risk for cognitive (risk ratio [RR], 1.50; 95% confidence interval [CI], 1.07-2.08) and functional decline (RR, 1.41; 95% CI, 1.02-1.94). Hallucinations were present in 7% of patients at initial visit and in 33% at any visit. Their presence was associated with increased risk for cognitive decline (RR, 1.62; 95% CI, 1.06-2.47), functional decline (RR, 2.25; 95% CI, 1.54-2.27), institutionalization (RR, 1.60; 95% CI, 1.13-2.28), and death (RR, 1.49; 95% CI, 1.03-2.14).Delusions and hallucinations are very common in AD and predict cognitive and functional decline. Presence of hallucinations is also associated with institutionalization and mortality.

The association between late-life blood pressure (BP) and cognition may depend on the presence and chronicity of past hypertension. Late-life declines in blood pressure following prolonged hypertension may be associated with poor cognitive outcomes.To examine the association of midlife to late-life BP patterns with subsequent dementia, mild cognitive impairment, and cognitive decline.The Atherosclerosis Risk in Communities prospective population-based cohort study enrolled 4761 participants during midlife (visit 1, 1987-1989) and followed-up over 6 visits through 2016-2017 (visit 6). BP was examined over 24 years at 5 in-person visits between visits 1 and 5 (2011-2013). During visits 5 and 6, participants underwent detailed neurocognitive evaluation. The setting was 4 US communities: Washington County, Maryland; Forsyth County, North Carolina; Jackson, Mississippi; and Minneapolis, Minnesota. Follow-up ended on December 31, 2017.Five groups based on longitudinal patterns of normotension, hypertension (>140/90 mm Hg), and hypotension (<90/60 mm Hg) at visits 1 to 5.Primary outcome was dementia onset after visit 5, based on Ascertain Dementia-8 informant questionnaires, Six-Item Screener telephone assessments, hospital discharge and death certificate codes, and the visit 6 neurocognitive evaluation. Secondary outcome was mild cognitive impairment at visit 6, based on the neurocognitive evaluation.Among 4761 participants (2821 [59%] women; 979 [21%] black race; visit 5 mean [SD] age, 75 [5] years; visit 1 mean age range, 44-66 years; visit 5 mean age range, 66-90 years), there were 516 (11%) incident dementia cases between visits 5 and 6. The dementia incidence rate for participants with normotension in midlife (n = 833) and late life was 1.31 (95% CI, 1.00-1.72 per 100 person-years); for midlife normotension and late-life hypertension (n = 1559), 1.99 (95% CI, 1.69-2.32 per 100 person-years); for midlife and late-life hypertension (n = 1030), 2.83 (95% CI, 2.40-3.35 per 100 person-years); for midlife normotension and late-life hypotension (n = 927), 2.07 (95% CI, 1.68-2.54 per 100 person-years); and for midlife hypertension and late-life hypotension (n = 389), 4.26 (95% CI, 3.40-5.32 per 100 person-years). Participants in the midlife and late-life hypertension group (hazard ratio [HR], 1.49 [95% CI, 1.06-2.08]) and in the midlife hypertension and late-life hypotension group (HR, 1.62 [95% CI, 1.11-2.37]) had significantly increased risk of subsequent dementia compared with those who remained normotensive. Irrespective of late-life BP, sustained hypertension in midlife was associated with dementia risk (HR, 1.41 [95% CI, 1.17-1.71]). Compared with those who were normotensive in midlife and late life, only participants with midlife hypertension and late-life hypotension had higher risk of mild cognitive impairment (37 affected individuals (odds ratio, 1.65 [95% CI, 1.01-2.69]). There was no significant association of BP patterns with late-life cognitive change.In this community-based cohort with long-term follow-up, sustained hypertension in midlife to late life and a pattern of midlife hypertension and late-life hypotension, compared with midlife and late-life normal BP, were associated with increased risk for subsequent dementia.

Background

 Transient symptoms in Alzheimer disease (AD) are frequent and include seizures, syncope, and episodes of inattention or confusion. The incidence of seizures in AD and predictors of which patients with AD might be more predisposed to them is based primarily on retrospective studies and is not well established. 

Objective

 To determine the incidence and predictors of new-onset unprovoked seizures. 

Design

 Prospective cohort study. 

Setting

 Three academic centers. 

Patients

 Four hundred fifty-three patients with probable AD observed prospectively from mild disease stages since 1992. 

Main Outcome Measure

 Informant interviews every 6 months included questions about whether the patient had a seizure (convulsion, fainting, or “funny” spell) and whether diagnosis or treatment for epilepsy or seizure was made. Two epileptologists independently retrospectively reviewed all available medical records for 52 patients with positive responses to either of these questions, and using a specific checklist form, events were diagnosed as to whether they were unprovoked seizures (intrarater concordance, κ = 0.67). Diagnosis of unprovoked seizures constituted the event in survival analyses. Potential predictors included sex, age, race/ethnicity, educational achievement, duration of illness, baseline cognition and function, depression, medical comorbidities, and time-dependent use of cholinesterase inhibitors and neuroleptic agents, apolipoprotein E genotype, and previous electroencephalographic findings. 

Results

 Over the course of 3518 visit-assessments (per patient: mean, 7.8; maximum, 27), 7 patients (1.5%) developed seizures. Younger age was associated with higher risk (hazard ratio, 1.23; 95% confidence interval, 1.08-1.41;P = .003 for each additional year of age) of seizure incidence. No other predictor was significant. The overall incidence of seizures was low (418 per 100 000 person-years of observation) although significantly higher than expected for idiopathic unprovoked seizures in similar age ranges of the general population (hazard ratio, 8.06; 95% confidence interval, 3.23-16.61). 

Conclusions

 Unprovoked seizures are uncommon in AD, but they do occur more frequently than in the general population. Younger age is a risk factor for seizures in AD.

The strongest genetic risk factor for Alzheimer disease (AD), the apolipoprotein E (APOE) gene, has a stronger association among women compared with men. Yet limited work has evaluated the association between APOE alleles and markers of AD neuropathology in a sex-specific manner.